馬文強 邱 亞 孫立眾 王琳璇 韓 梅 米方林

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，南充 637000)

細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4,CTLA- 4)又名CD152，是免疫系統中的一個重要的負調節(jié)因子[1,2]。CTLA- 4 通過與 CD28 共同競爭 CD80、CD86 結合位點，或通過TCR 介導途徑，抑制T 細胞的激活及誘導T 細胞無能，可抑制多種細胞因子如IL- 2等的分泌，阻止免疫系統過反應，從而維持免疫系統的平衡穩(wěn)定[3]。CTLA- 4在靜息T 細胞中表達極少，但在T細胞激活后表達水平上升[4]，學者注意到CTLA- 4 的免疫抑制作用，并將CTLA- 4 免疫球蛋白應用到類風濕性關節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)的治療中，取得了可喜的效果[5]。RA表現為T細胞過度反應，并表達過量RANKL 和IL- 1、IL- 6、IL- 17 等細胞因子導致患者體內關節(jié)軟骨及骨組織進行性吸收破壞。CTLA- 4 抑制T細胞活化，從而減少RANKL 及其他細胞因子的表達，有效緩解了骨吸收過程[6]。同時,最新的研究也表明CTLA- 4生物制劑在抗腫瘤的研究應用中已經取得一定的成績，應用前景非常廣闊[7- 9]。已有學者總結了RANKL、OPG、TNF- α等因子參與骨代謝的作用，包括破骨細胞破骨和成骨細胞成骨之間的平衡調控[10,11]。在局部組織如關節(jié)、牙周組織的炎癥免疫反應時，隨著大量T細胞的介入引起炎癥因子的調控改變，CTLA- 4在終止反應中起著至關重要的作用。在牙周膜承受外力，呈現炎癥反應的時候，免疫調節(jié)介入，T細胞數量增加，促進炎癥反應，同時隨著時間的延長，牙周免疫控制受到免疫負調節(jié)因子的影響而轉愈[12]。CTLA- 4通過抑制T細胞活化在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮免疫調節(jié)作用，其表達過量將會引起免疫功能障礙致使機體喪失抗感染能力，表達不足將會引發(fā)自身免疫性疾病如常見的系統性紅斑狼瘡、RA等。目前CTLA- 4對細胞因子以及骨組織重建等的直接和間接影響仍是目前學者們研究的熱點[13,14]。

1 CTLA- 4抑制T細胞活化作用及作為新型免疫抑制劑的應用

CTLA- 4是表達于T細胞表面的配體，傳遞的是陰性第二信號,抑制T細胞活化。雖然T細胞表面的CTLA- 4表達非常少,但CTLA- 4與B7分子的親和力明顯高于CD28數十倍,因此,CTLA- 4具有優(yōu)先結合B7分子的特性[15]。CTLA- 4- Ig是依據CTLA- 4蛋白結構基因克隆出來的融合蛋白,其對B7的競爭親和力明顯高于CD28,由于其為一段蛋白分子,與細胞表面的B7分子結合后不產生生物效應,可以起到封閉作用[16,17]。利用多種方法研究表明,CTLA4- Ig融合蛋白可以作為一種新型的免疫抑制劑,對臨床過度免疫反應性疾病有明顯的抑制作用[15,18,19]。CTLA- 4的相關融合蛋白生物制劑已經作為抗腫瘤藥物、器官移植免疫用藥、抗癌藥物以及更多應用的控制自身免疫性的RA藥物應用于臨床[20- 25]。

國內的學者同樣非常關注有關CTLA- 4 的生物制劑的基礎與轉化應用的研究進展，研究領域涉及廣泛，主要有RA、系統性紅斑狼瘡、肝癌、肺癌、惡性黑色素瘤以及乳腺癌等這些疾病，包括CTLA- 4的表達機制研究與治療應用各方面，而且已經證實了CTLA- 4作為免疫調控點抑制劑可逆轉腫瘤免疫微環(huán)境,增加特異性的抗腫瘤生長作用，不僅為既往上市的藥品進行了驗證與總結，而且為進一步研究新的免疫抑制生物制劑提供大量的基礎研究證據[26- 28]。

2 CTLA- 4參與抑制骨吸收的作用

2.1炎癥反應中CTLA- 4的產生及抑制骨吸收的作用 有學者發(fā)現CTLA- 4基因敲除小鼠數周內即可死于大量淋巴組織增生和重要組織及器官損傷，其結果提示出CTLA- 4在機體免疫調節(jié)中起重要的負性調控作用，能夠抑制T細胞活化、增殖及細胞因子的產生[29]。CD4(+)/CD25(+)Treg細胞在體內的免疫抑制功能依賴于通過T細胞活化的CTLA- 4這類負調節(jié)因子的信號轉導。而CTLA- 4的表達主要限于調節(jié)性T細胞(Treg細胞)，這表明這些細胞的CTLA- 4表達參與其免疫抑制功能。這些發(fā)現提示Treg細胞功能有助于CTLA- 4信號傳導的免疫抑制特性，對Treg細胞表達共刺激分子的鑒定，可以用于探尋治療炎性疾病的新的策略[30]。另有學者認為誘導效應T細胞和腸黏膜炎癥需要B7- CD28共刺激途徑，CTLA- 4信號在維持黏膜淋巴細胞耐受中起關鍵作用，最有可能的原因是通過激活Treg細胞[31]。類似的報道，學者潘婷婷[32]和Imoue[33]總結CTLA- 4在膿毒癥中的作用發(fā)現，同樣通過Treg細胞參與免疫抑制，而且有實驗證明，在低劑量CTLA- 4抗體處理的小鼠膿毒癥模型中可明顯地改善小鼠的生存。CTLA- 4參與炎癥反應中對骨重建的免疫調控作用主要是通過對細胞因子的影響，進而影響下游RANKL等對破骨細胞成熟有誘導作用的因子，以減少炎癥導致的最終骨破壞[13,14]。Fedele等[34]的研究中，證明了CTLA- 4能夠協同通過拮抗T細胞，進而減少CD4+T細胞在關節(jié)腔和滑膜組織中的浸潤，起到了防止軟骨和骨受炎癥的侵蝕與破壞作用，提出CTLA- 4與TNF- α拮抗劑聯合使用是治療關節(jié)炎癥的新策略。目前CTLA- 4針對炎癥性骨吸收研究主要集中在RA及病毒性關節(jié)炎等自身免疫性相關疾病為主，將CTLA- 4用于治療其他疾病的基礎研究仍有待完善[35- 37]。

2.2CTLA- 4對破骨細胞成熟過程的間接與直接的影響作用 破骨細胞的分化成熟至活化發(fā)揮作用是一個復雜的多級調控過程，受到RANKL等系列細胞因子的調控[38,39]。Axmann等[40]的研究結果顯示，CTLA- 4劑量依賴性地直接抑制體外無T細胞存在下的RANKL介導的破骨細胞形成。此外還證明了CTLA- 4在TNF誘導的體內炎癥性骨質侵蝕關節(jié)炎模型中能夠起到有效的抑制作用。這些數據表明 CTLA- 4是一種抗破骨細胞生成分子，能夠直接影響破骨細胞前體細胞并抑制它們分化。同時也進一步提供了TNF和CTLA- 4免疫球蛋白制劑用于治療關節(jié)炎等疾病及抑制炎癥性骨吸收的證據[35,36,41,42]。在石東文博士[43]和Axmann等[40]的研究中，顯示了CTLA- 4的直接作用影響了抗酒石酸酸性磷酸酶這一作為破骨細胞數量與骨再吸收的標志物的改變。這些體內體外實驗的結果，從不同層次證實了CTLA- 4能夠通過多種通路直接或間接地抑制破骨細胞的成熟與分化，這為減緩骨吸收、控制骨重建的相關學科提供了新的研究思路。

3 CTLA- 4在局部組織中發(fā)揮免疫調節(jié)作用對骨重建的影響

3.1CTLA- 4在局部RA中減緩骨破壞的應用 CTLA- 4在RA的相關研究與臨床治療藥物的研發(fā)中已經得到了大量的證據[44]。RA被認為是一種慢性系統性炎癥疾病，近年來的研究表明，自身免疫過程參與著疾病的發(fā)生、發(fā)展，被抗原激活的T細胞在RA的激發(fā)和維持中起著十分重要的作用。在其滑膜中有大量的T淋巴細胞浸潤，而且大部分都處于活化狀態(tài)?；罨腡細胞分泌多種細胞因子，刺激滑膜細胞釋放膠原酶和蛋白酶，造成軟骨和骨質的破壞[45- 47]。T細胞與特異性抗原遞呈細胞相互作用導致多種細胞因子的產生，作用于關節(jié)中的各種細胞，引起B(yǎng)細胞產生免疫球蛋白和類風濕因子，造成免疫性復合物沉淀和補體介導性損傷。在RA的免疫治療中，抗TNF- α生物制劑的使用已經取得一定成效，得到了明顯的減緩骨破壞的結果[48- 50]。但是美國FDA提示經常服用TNF抑制劑容易誘發(fā)腫瘤，所以，促使聯合TNF抑制劑使用的抑制CD4+T細胞浸潤的CTLA- 4免疫球蛋白生物制劑越來越受到關注[34,51]。Miner等[52]的研究中指出，CTLA- 4在病毒性關節(jié)炎炎癥期能夠有效地減輕急性期水腫，而且聯合抗病毒單克隆抗體應用病毒性關節(jié)炎治療，優(yōu)于單純作用，具有顯著性的差異。在治療RA的方式中，靶向T細胞抑制劑聯合其他生物制劑或者藥物的使用，能夠很好地起到減少自身反應性T細胞的浸潤與抑制滑膜增生作用，這將對RA炎癥急性期骨破壞與炎癥后期的骨重建產生積極的治療性意義。

3.2CTLA- 4在局部調節(jié)牙周組織中免疫反應以及牙槽骨骨重建的作用 牙周膜是牙齒發(fā)生移動的解剖學基礎，牙周膜產生的RANKL、OPG及各種細胞因子參與了骨重建過程。正畸移牙是頜骨在外力作用下發(fā)生骨重建的過程，正畸牙齒的移動依賴于壓力側破骨細胞產生的骨吸收和張力側成骨細胞所產生的新骨形成，其中破骨細胞的數量及功能是決定正畸牙齒移動效率的主要影響因素之一[53,54]。牙周膜含有成骨細胞、破骨細胞、成纖維細胞等等，它們在外力作用下能夠進一步分化或募集大量成骨細胞、破骨細胞，同時分泌RANKL、OPG及多種細胞因子如IL- 1、IL- 2、IL- 8、TNF- α及TNF- β等[55,56]。牙周炎性牙槽骨吸收是牙周致病菌感染導致的炎癥性損傷性疾病，是機體抵抗菌斑微生物及其代謝產物的炎癥反應。在牙齦卟啉單胞菌主導的牙周炎牙槽骨吸收患者的牙周組織中，會有大量的CD4+T細胞浸潤[57,58]。Ueki等[59]發(fā)現的牙周組織中浸潤T細胞占45%，而且這些T細胞中的50%以上會聯合B細胞表達RANKL,而RANKL不僅能誘導破骨細胞成熟，還能促使破骨細胞內迅速形成肌動蛋白環(huán)發(fā)揮生物學破骨作用。在CTLA- 4參與牙周炎的研究中，已經有文獻證明CTLA- 4直接參與并影響了牙周組織的炎性反應過程[60]。有學者將CTLA- 4免疫球蛋白加入到含有牙齦卟啉單胞菌及T細胞的培養(yǎng)基中發(fā)現 CTLA- 4免疫球蛋白能明顯抑制T細胞對抗原的免疫反應[61]。另有Schmalz等[62]的研究結果認為，T細胞具有雙重調節(jié)作用，靜止期的T細胞通過細胞因子途徑抑制破骨細胞生長，而CD4+T細胞則可誘導破骨細胞分化成熟和骨吸收活性。以往的研究讓我們認識到CTLA- 4作為免疫抑制劑可直接抑制破骨細胞的成熟，同時亦可作為免疫負調節(jié)因子可直接抑制反應性T細胞的進一步活化，調控炎癥反應，進而阻斷下游信號對破骨細胞的誘導作用[40,63,64]。但在口腔醫(yī)生正畸排牙需要快速骨重建的情況時，能否將CTLA- 4作為精準靶向生物制劑應用在口腔醫(yī)學領域來進行把控牙齒移動速度，將是口腔正畸醫(yī)師未來研究的重點方向之一。

4 結語

作為靶向、副作用低的新型生物制劑，CTLA- 4未來的研究還有更多的應用方向需要探索。在RA的聯合用藥治療中，需要更多的基礎研究進行完善佐證，藥物的使用還需要大量的臨床證據與長期的隨訪來進行總結。在器官移植、抗腫瘤治療中，CTLA- 4與其他新型生物制劑相比較的優(yōu)缺點仍需要探討，如何做到精準與靶向，開發(fā)出更有價值的藥物，也仍是各大生物公司與醫(yī)學界需要攻關的課題。在局部組織如口腔醫(yī)學領域中，不同類型的牙周炎患者中，免疫調控紊亂、T細胞的過度作用最終致使牙周組織喪失，牙槽骨吸收，如果能夠通過免疫抑制生物制劑合理調控免疫反應，做到精準治療與最低副作用地使用藥物，這將是我國數千萬牙周病患者的福音。在正畸牙移動過程中，牙槽骨重建速度的調節(jié)以往主要是生物力學的考慮，在靶向生物制劑的領域，仍未見相關研究報道。應用調控破骨細胞成熟的生物制劑，能夠在牙移動模型的壓力側調控合適的骨吸收，在張力側促進新骨成骨是理想的藥物選擇方向，將能夠為日益增多的高齡正畸患者減少治療時間、控制疼痛反應等提供新的輔助策略。

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