，，

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發(fā)于中老年病人的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，平均發(fā)病年齡為60歲，特征是病人有運(yùn)動(dòng)障礙[1]，臨床表現(xiàn)主要是運(yùn)動(dòng)癥狀，包括肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫和姿勢(shì)步態(tài)障礙。也可伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀，如便秘、抑郁和睡眠障礙等。PD給病人的身體健康和心理均造成了嚴(yán)重的影響[2]。藥物治療是PD最主要的治療手段。左旋多巴為抗震顫麻痹藥，是公認(rèn)的治療PD的有效藥物[3]。天麻鉤藤顆粒為中成藥，由《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》中的天麻鉤藤飲為基礎(chǔ)化裁而來的臨床用藥。有平肝熄風(fēng)，清熱活血之功，常用于肝陽偏亢，肝風(fēng)上擾證。天麻具有保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善帕金森癥狀的功效[4]。血清炎癥因子包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6、IL-2水平可反映PD的炎癥情況[5]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)用于監(jiān)測(cè)繼發(fā)性自由基過氧化損傷及其自由基清除藥物治療效果，作為氧化應(yīng)激指標(biāo)[6]。血清胱抑素C(cystatin C，Cys-C)水平與PD的病程進(jìn)展相關(guān)，反映病情的嚴(yán)重程度，可用于判斷神經(jīng)元的修復(fù)情況[7]。本研究以我院2014年12月—2016年12月收治的PD病人為研究對(duì)象，探討天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療PD的療效及對(duì)血清炎性因子和SOD、MDA、Cys-C的影響，以期為PD的臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年12月—2016年12月收治的PD病人100例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》中有關(guān)PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、生物學(xué)標(biāo)志物[如多巴胺(DA)水平]等輔助檢查確診；②年齡40歲～75歲；③入院前3個(gè)月內(nèi)未有天麻鉤藤顆粒、左旋多巴等相關(guān)藥物使用史；④自愿受試并簽署知情同意書，依從性好；⑤能嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥、接受定期隨訪，臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①特發(fā)性震顫；②帕金森疊加綜合征；③嚴(yán)重癡呆或精神疾病病人；④合并惡性腫瘤或其他心、腎、腦等疾病者；⑤依從性較差，無法按規(guī)定用藥者。采取隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。研究組50例，男22例，女28例；年齡(57.15±8.26)歲；病程(4.71±2.43)年。對(duì)照組50例，男20例，女30例；年齡(56.90±8.12)歲；病程(4.85±2.27)年。兩組基線資料相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.2 方法 用藥前須對(duì)兩組病人給予相同的健康教育，以提高其用藥依從性。對(duì)照組：給予左旋多巴片(昆明振華制藥廠，國藥準(zhǔn)字H53020598)治療，起始劑量每次1.25 g，2次/日，隨后根據(jù)病情逐漸遞增至不出現(xiàn)副作用的適合劑量維持，3次/日。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用天麻鉤藤顆粒(成都九芝堂金鼎藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字Z51021084)，主要成分為天麻、鉤藤、石決明、梔子、黃芩、牛膝、杜仲(鹽制)、益母草、桑寄生、首烏藤、茯苓，每次5 g，3次/日。兩組均以3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清指標(biāo)測(cè)定 于治療前和治療1個(gè)月后清晨各抽取1次空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清，再置于-80 ℃冰箱中保存，備用；儀器采取全自動(dòng)生化分析儀(日本日立，型號(hào)7600-020)，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定SOD、MDA、Cys-C以及血清炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-2水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技，嚴(yán)格根據(jù)各試劑盒配套說明書制定的檢測(cè)步驟測(cè)定。

1.3.2 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄所有病人用藥期間因藥物而引發(fā)的惡心、便秘、頭暈等胃腸道反應(yīng)，體位性低血壓以及頭痛、失眠的神經(jīng)-精神癥狀等不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用帕金森評(píng)分量表(UPDRS)Ⅲ評(píng)定臨床療效，顯效：好轉(zhuǎn)率大于50%；有效：好轉(zhuǎn)率10%～50%；無效：好轉(zhuǎn)率低于10%[9]。好轉(zhuǎn)率=(治療前UPDRSⅢ評(píng)分-治療后UPDRSⅢ評(píng)分)/治療前UPDRSⅢ評(píng)分×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療3個(gè)月后，研究組總有效率達(dá)82.0%，高于對(duì)照組的64.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.11，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組血清炎癥因子比較 與治療前相比，兩組治療3個(gè)月后血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均顯著降低(P<0.01)，但研究組降低程度較對(duì)照組更明顯(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較(±s)

2.3 兩組SOD、MDA、Cys-C比較 與治療前相比，兩組治療3個(gè)月后血清MDA、Cys-C水平均顯著降低(P<0.01)，SOD水平均顯著升高(P<0.01)，但研究組改善較對(duì)照組更顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 研究組因藥物所致的不良反應(yīng)率為8.0%(4/50)，與對(duì)照組[12.0%(6/50)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。詳見表4。

表4 兩組藥物不良反應(yīng)比較

3 討 論

PD致病因素復(fù)雜，且發(fā)病機(jī)制亦不明朗。研究顯示PD病人紋狀體DA含量顯著性減少，主要是因?yàn)橹心X黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性死亡[10]。DA是大腦指揮身體其他部分運(yùn)動(dòng)的一種神經(jīng)遞質(zhì)，促發(fā)所有基本運(yùn)動(dòng)。DA含量減少使病人出現(xiàn)震顫、僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩等一系列的癥狀。PD多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的確切病因尚不清楚，環(huán)境因素、年齡老化、遺傳因素、氧化應(yīng)激等均可能參與此病理改變[11]。左旋多巴用于原發(fā)性震顫麻痹癥及非藥源性震顫麻痹綜合征，對(duì)中度、輕度效果較好。其作用機(jī)制可能是DA的前體左旋多巴通過血腦屏障入腦，經(jīng)多巴胺脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺，起到補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺，緩解帕金森臨床癥狀的作用[12]。但長期使用左旋多巴，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，由于新生的多巴胺作用于心臟β受體，還會(huì)引起低血壓等心血管系統(tǒng)癥狀[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PD具有緩慢起病、逐漸加重的特點(diǎn)，屬中醫(yī)“虛損”范疇，病名稱之為“顫痙”。主要病變臟腑在腎、脾、肝三臟。因“腎主骨，生髓，上榮于腦”，腎虛則腦髓不足，反應(yīng)遲鈍，動(dòng)作徐緩；“脾主肌肉”，為氣血生化之源，脾虛則氣血虧乏，肌肉失養(yǎng)，致肌肉強(qiáng)勁拘攣。腎精不足，氣血虧虛，致虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，震顫由是而生。中醫(yī)治療帕金森病，立足于“燥濕化痰、滋腎補(bǔ)腦、緩肝熄風(fēng)、健脾益氣”。痰瘀同源，有血瘀征象者，活血化瘀[14]。天麻鉤藤顆粒方中天麻、鉤藤、石決明均有平肝息風(fēng)之效，用以為君。山梔、黃芩清熱瀉火，使肝經(jīng)不致偏亢，是為臣藥。益母草活血利水，牛膝引血下行，配合杜仲、桑寄生能補(bǔ)益肝腎，夜交藤、朱茯神安神定志，為佐使藥。諸藥合用，共奏清熱安神，補(bǔ)益安神，平肝息風(fēng)之功[15]。本研究顯示，研究組治療3個(gè)月后總有效率達(dá)82.0%，高于對(duì)照組的64.0%。說明采取天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療PD更能有效緩解病人癥狀體征，臨床效果更佳。究其原因可能與天麻鉤藤顆粒方中天麻、鉤藤、益母草等均具有活血、安神、鎮(zhèn)靜、神經(jīng)保護(hù)等多重藥理作用有關(guān)[16]。從用藥安全的角度來看，兩組不良反應(yīng)率均較低，組間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且癥狀均較輕微，未見其他不良反應(yīng)/事件，說明帕金森病人對(duì)上述藥物的耐受性均較高。

正常情況下TNF-α、IL-6、IL-2對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，過量釋放時(shí)則會(huì)對(duì)機(jī)體造成免疫病理損傷。PD病人腦內(nèi)增高的炎癥因子通過血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)，引起血清炎癥因子升高。TNF-α、IL-6、IL-2均為促炎細(xì)胞因子，誘發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受損或凋亡[17]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組治療3個(gè)月后血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均顯著降低，且研究組下降較對(duì)照組更明顯，夏玲珍等[18]報(bào)道顯示天麻素可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(MG)IL-6、IL-1β表達(dá)，起到降低MG損傷的作用。說明PD病人采取天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療，增效的作用機(jī)制之一可能是通過降低PD病人機(jī)體炎癥因子水平、改善炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。SOD是生物體內(nèi)清除氧自由基的首要物質(zhì)，SOD對(duì)抗與阻斷氧自由基對(duì)細(xì)胞造成的損害，及時(shí)修復(fù)受損細(xì)胞。MDA是脂質(zhì)氧化最終產(chǎn)物，MDA降低說明機(jī)體脂質(zhì)過氧化程度和神經(jīng)元受損程度降低。Cys-C可抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞損傷，保護(hù)神經(jīng)元免受外源性刺激造成的細(xì)胞毒性傷害[19]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組治療3個(gè)月后血清MDA、Cys-C水平均明顯降低，SOD水平明顯升高，且研究組以上指標(biāo)改善較對(duì)照組更明顯；提示天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療PD，能有效降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平，使其免受自由基的損傷，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，這與陳琰等[20]的研究結(jié)果相似。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，天麻素可明顯清除氧自由基，降低MDA水平，升高SOD水平?？梢娞炻殂^藤顆粒治療PD的另一關(guān)鍵機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)病人機(jī)體MDA、SOD水平、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)的途徑完成的[21]。

綜上所述，天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療PD能有效緩解或消除病人癥狀體征，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)控氧化應(yīng)激狀態(tài)，保護(hù)腦神經(jīng)，療效顯著且安全可靠，可作為臨床治療PD的理想方案。但本研究也存在如樣本量有限、觀察指標(biāo)不夠全面等局限性，所以對(duì)于天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療PD病人的具體作用機(jī)制及遠(yuǎn)期療效與安全性，仍有待更多大樣本、多中心、大規(guī)模的長期研究進(jìn)一步論證與分析。

[1] 趙珺，王潔，李陽，等.帕金森病癡呆發(fā)病機(jī)制及其影響因素[J].中國臨床研究，2015，28(2)：261-264.

[2] Zhang H，Gu Z，Sun L，et al.Clinical manifestation of Parkinson’s disease in association with rapid eye movement sleep behavior disorder onset.[J].Eur Neurol，2016，76(3-4)：154-160.

[3] Suppa A，Boloqna M，Conte A，et al.The effect of L-dopa in Parkinson’s disease as revealed by neurophysiological studies of motor and sensory functions[J].Expert Rev Neurother，2017，17(2)：181-192.

[4] 李紅月，孫志偉，王淑琴.天麻素在神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用研究概況[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35(11)：1047-1050.

[5] 羅旺勝，朱靜.4項(xiàng)指標(biāo)在帕金森病患者中的表達(dá)及其與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2017，14(8)：1131-1132.

[6] Farias CC，Bonifacio KL，Bortolasci CC，et al.Highly specific changes in antioxidant levels and lipid peroxidation in Parkinson’s disease and its progression：disease and staging biomarkers and new drug targets[J].Neurosci Lett，2016，617：66-71.

[7] 葉明，陳育華，劉曉林，等.帕金森病患者血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平的變化及其臨床意義[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2016，14(12)：268-271.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[J].中華神經(jīng)科雜志，2016，49(4)：2004-2007.

[9] 朱愛軍，譚紹云，張雙雙.普拉克索聯(lián)合美多巴治療晚期帕金森病臨床療效觀察[J].疑難病雜志，2015，14(1)：26-28.

[10] Kalia LV，Lang AE.Parkinson’s disease[J].Lancet，2015，386(9996)：896-912.

[11] 劉佳，段春禮，楊慧.帕金森發(fā)病機(jī)制與治療研究進(jìn)展[J].生物科學(xué)進(jìn)展，2015，46(3)：163-169.

[12] 李瓊，李楠楠，朱潔.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的機(jī)制研究[J].海南醫(yī)學(xué)院院報(bào)，2016，22(23)：2833-2836.

[13] 霍青，于亞萍.中藥治療帕金森病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7(1)：29-34.

[14] 黃志蘭，趙楊，陸艷，等.中西醫(yī)結(jié)合治療肝腎陰虛型帕金森病30例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2015，47(4)：20-22.

[15] 趙亞明，胡琦.天麻鉤藤顆粒聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2017，32(3)：403-406.

[16] 郝博，楊秀娟，馮怡，等.基于化學(xué)成分穩(wěn)定性的鉤藤藥學(xué)研究進(jìn)展[J].中國中藥雜志，2014，39(23)：4532-4537.

[17] 時(shí)鵬，屈洪黨，李強(qiáng)，等.帕金森病患者血清活化T細(xì)胞趨化因子和炎癥因子水平及其臨床意義[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，41(9)：1132-1135.

[18] 夏玲珍，陳雅.天麻素對(duì)不同濃度葡萄糖誘導(dǎo)的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞IL-1β，IL-6表達(dá)的影響[J].藥物生物技術(shù)，2014，21(2)：136-138.

[19] Zou J，Chen Z，Wei X，et al.Cystatin C as a potential therapeutic mediator against Parkinson’s disease via VEGF-induced angiogenesis and enhanced neuronal autophagy in neurovascular units[J].Cell Death Dis，2017，8(6)：e2854.

[20] 陳琰，何富樂，楊卉.天麻鉤藤飲治療帕金森病臨床療效觀察[J].心腦血管病防治，2014，13(3)：252-253.

[21] 李飛，成祥林.天麻素對(duì)癲癇大鼠海馬氧化應(yīng)激水平的影響[J].實(shí)用藥物與臨床，2015，18(6)：659-661.