張師容，靳 偉，劉 亮，虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

胰腺癌被稱為“癌中之王”，是惡性程度最高的消化道腫瘤，確診后5年生存率低于8%。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，2018年美國預計新發(fā)胰腺癌患者55 440例，因胰腺癌死亡人數(shù)達44 330例［1-2］；而到2030年胰腺癌預計將成為美國第2大癌癥死亡原因［3］。同期我國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)也顯示，中國胰腺癌發(fā)病率上升到惡性腫瘤的第10位，癌癥相關(guān)死亡率位于第6位。在某些大城市，胰腺癌的發(fā)病率已上升至第7位，死亡率升至第5位［4］。因此，胰腺癌作為危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，是目前基礎(chǔ)或臨床研究的重點。本文對2017年胰腺癌研究中取得的重大進展進行綜述。

1 發(fā)病因素

胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展與遺傳背景、環(huán)境因素、基礎(chǔ)疾病及生活習慣息息相關(guān)。目前認為吸煙、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎及胰腺癌家族病史均與胰腺癌的發(fā)病有關(guān)。既往研究表明，常規(guī)服用阿司匹林及非甾體抗炎藥可降低胰腺癌發(fā)病風險，但Khalaf等［5］通過大型前瞻性隊列研究卻發(fā)現(xiàn)，常規(guī)服用這類藥物并不能降低胰腺癌的發(fā)病風險，值得關(guān)注的是在亞組分析中，糖尿病患者服用此類藥物可降低胰腺癌的發(fā)病風險。同樣2017年希臘約阿尼納大學醫(yī)學院研究人員推翻了血漿中25-羥維生素D3水平是胰腺癌的獨立預后因素這一觀點，通過大樣本對比發(fā)現(xiàn)，血漿中25-羥維生素D3與包括胰腺癌在內(nèi)的7種常見腫瘤發(fā)病風險不存在線性因果關(guān)系，因此不支持維生素D缺乏癥篩查和維生素D補充作為預防原發(fā)性胰腺癌的策略［6］。美國哈佛大學醫(yī)學院研究人員通過測量白細胞端粒酶長度與端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)突變后發(fā)現(xiàn)，端粒長度縮短及端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)中rs401681、rs2736100和rs2736098這3個單核苷酸多態(tài)性可增加胰腺癌的發(fā)病風險［7］。

近年來，胰腺癌發(fā)病因素的研究已不止步于回顧性分析，而是更加深入探討其發(fā)病機制，以期幫助臨床實踐劃分高危人群，輔助疾病預防與治療。Zaytouni等［8］研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸酶2在肥胖促進胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，肥胖可誘導胰腺癌細胞線粒體中表達精氨酸酶2，促進細胞的氮代謝，不斷生成尿素，避免腫瘤細胞氨積累，從而促進腫瘤細胞的生長。德國慕尼黑大學Renz等［9］通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，慢性心理壓力導致胰腺癌的發(fā)生是由于局部微環(huán)境中兒茶酚胺類激素形成反饋調(diào)節(jié)，從而上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子增加交感神經(jīng)和局部去甲腎上腺素的積累進而促進癌癥的發(fā)生、發(fā)展。美國MD安德森癌癥中心研究人員基于一項大規(guī)模的回顧性研究分析結(jié)果，納入包括人體測量指標、生活習慣及實驗室檢查在內(nèi)的臨床上廣泛使用的16個指標，為新發(fā)糖尿病患者建立了胰腺癌風險篩查模型，為胰腺癌早期篩查診斷提供了新思路［10］。

2 基礎(chǔ)研究

隨著生物學技術(shù)的不斷進步及二代測序的應用，2017年，我們在胰腺癌基礎(chǔ)研究方面取得了長足的進步，使我們從基因組學、代謝組學和獨特的腫瘤微環(huán)境方面更深層次地了解胰腺癌，為推動胰腺癌的早期診斷和有效治療奠定了堅實的基礎(chǔ)。

2.1 基因組學研究進展

二代測序是對傳統(tǒng)測序一次革命性的進步，隨著其在胰腺癌研究領(lǐng)域的運用，胰腺癌基因組學的研究取得了重大突破。有研究通過基因組學、轉(zhuǎn)錄組學和蛋白組學分析手段對150例胰腺癌患者進行大規(guī)模芯片檢測，鑒定出常見的體細胞突變基因，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4、RNF43、ARID1A、TGFβR2、GNAS、RREB1和PBRM1；KRAS野生型腫瘤包含GNAS、BRAF、CTNNB1和其他RAS通路基因的改變，這項研究為揭示胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的分子機制提供了重要線索［11］。在胰腺癌抑癌基因中，TP53基因具有重要地位，超過75%的患者存在TP53失活突變。近日美國斯坦福大學醫(yī)學院Mello等［12］發(fā)現(xiàn)一種罕見的TP53激活性突變，即p53第二轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域存在p5353,54位點突變，導致p53成為一個“超級腫瘤抑制蛋白”，其可選擇性激活Ptpn14基因，通過編碼抑制劑減少Yap蛋白的表達，從而抑制胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，研究人員指出，在未來可以利用“p53-Ptpn14-Yap”軸的超級抑癌作用，研制一種模擬激活p53突變信號通路的新療法，進而抑制胰腺癌的進展。另一項針對突變基因的研究是加拿大多倫多大學研究人員通過全基因組CRISPR-Cas9的篩選，發(fā)現(xiàn)RNF43突變性胰腺導管腺癌細胞的增殖依賴于Wnt-FZD5信號通路，特異性結(jié)合FZD5和FZD8抗體能夠有效抑制RNF43突變型的腫瘤細胞增殖，從而抑制胰腺癌的生長［13］。

早期轉(zhuǎn)移是胰腺癌的重要特征，美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院Makohon-Moore等［14］通過對4例胰腺癌患者26處轉(zhuǎn)移灶進行全基因組測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每個轉(zhuǎn)移灶的驅(qū)動基因均含有相同的突變，且轉(zhuǎn)移細胞之間的基因相似性比正常細胞高。這一結(jié)論挑戰(zhàn)了既往認定的轉(zhuǎn)移是嚴重基因不穩(wěn)定的產(chǎn)物，驗證了驅(qū)動基因突變在患者轉(zhuǎn)移灶中“一致性”的觀點，為胰腺癌晚期患者靶向治療提供了理論基礎(chǔ)。美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院研究人員發(fā)現(xiàn)，遠處轉(zhuǎn)移腫瘤細胞的染色質(zhì)存在大范圍的重新編碼，這樣的表觀遺傳學改變增加了腫瘤細胞在肺、肝臟中的適應能力［15］。冷泉港實驗室研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXA1表達增加能夠增加增強子的活性，增強子重編程能夠使腫瘤細胞返回到一種更接近發(fā)育上的“原始狀態(tài)”，增強了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力，從而促進胰腺癌的遠處轉(zhuǎn)移［16］。進一步表觀遺傳學的研究，為未來研究胰腺癌轉(zhuǎn)移機制提供了新的方向。

2.2 代謝組學研究進展

胰腺癌具有獨特的代謝特征，隨著對其代謝組學的不斷探索，人們逐漸認識到胰腺癌獨特的代謝生物學特征與其本身的癌基因特征及腫瘤微環(huán)境中各種細胞的相互作用有關(guān)［17］。近期研究認為糖代謝會影響吉西他濱的耐藥，美國埃普利癌癥研究中心Shukla等［18］發(fā)現(xiàn)，MUC1可以調(diào)節(jié)并穩(wěn)定HIF-1α的表達，從而引起腫瘤細胞非氧化磷酸戊糖途徑增加和嘧啶合成增加，增加三磷酸脫氧胞苷的含量，從而競爭吉西他濱的結(jié)合位點，使胰腺癌對吉西他濱產(chǎn)生耐藥。此外，胰腺癌細胞大范圍的表觀遺傳學改變也與非氧化磷酸戊糖途徑相關(guān)，特殊的糖代謝活動可以幫助轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞迅速適應微環(huán)境［15］。即使在葡萄糖缺乏的情況下，胰腺癌細胞也能夠通過O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶對延胡索酸酶進行糖基化修飾，維持腫瘤的生長［19］。胰腺癌獨特的糖代謝活動也為我們提供了研究靶向藥物的新思路。腫瘤細胞自身來源的5-HT通過自分泌或旁分泌作用于HTR2B受體，增加了腫瘤細胞在代謝應激條件下的有氧糖酵解，為細胞的生長提供大量的原料。其中，HTR2B受體的抑制劑SB204741能夠顯著抑制小鼠模型中胰腺癌細胞的生長。目前，SB204741已進入肺動脈高壓的臨床試驗，因其安全性較好，在未來有可能作為胰腺癌治療的一種候選藥物［20］

近期胰腺癌蛋白質(zhì)代謝研究也取得了新的突破。美國MD安德森癌癥中心發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌中，驅(qū)動基因KRAS消失導致SMARCB1表達降低，部分細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈咔忠u性、高轉(zhuǎn)移性的間充質(zhì)亞群，該亞群的生長高度依賴于蛋白質(zhì)代謝，破壞細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成可有效阻斷侵襲性間充質(zhì)亞群的出現(xiàn)。針對高度依賴蛋白質(zhì)這一“弱點”，為靶向高侵襲性細胞提供了治療策略［21］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞實際上可以直接攝取細胞外的蛋白質(zhì)，如白蛋白與膠原蛋白［22-23］。Davidson等［22］在小鼠模型中利用氮同位素標記白蛋白后發(fā)現(xiàn)，腫瘤能夠自主通過巨胞飲作用攝取并利用細胞外的白蛋白，補充生長所需的氨基酸。當抑制巨胞飲作用后，可降低腫瘤內(nèi)的氨基酸水平，進而抑制腫瘤生長。由于活化的KRAS能夠增加絲氨酸合成途徑酶的表達，并因此促進絲氨酸從頭合成，在切斷胰腺癌小鼠模型飲食中的絲氨酸和甘氨酸后，并不能有效地控制腫瘤的生長，因此近期Nature報道“飲食療法”在胰腺癌治療中效果不佳［24］。

2.3 腫瘤微環(huán)境研究進展

2.3.1 免疫細胞及免疫效應分子

腫瘤相關(guān)的巨噬細胞是胰腺癌免疫微環(huán)境的重要組成部分，具有促進間質(zhì)及血管生成，參與腫瘤細胞免疫逃逸等作用［25-26］。2017年美國紐約大學醫(yī)學院研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞表面高表達Dectin-1，通過結(jié)合胰腺癌細胞表面凝集素9，導致其由M1促炎型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2促癌型，后者參與腫瘤細胞免疫逃逸，提示Dectin-1有望成為胰腺癌免疫治療的新靶點［26］。侵犯腫瘤內(nèi)部的巨噬細胞具有異質(zhì)性，不僅來源于炎性單核細胞，也來源于胚胎巨噬細胞，前者在抗原提呈方面發(fā)揮主要作用，而后者能夠在腫瘤進展過程中，促進局部纖維化和細胞外基質(zhì)重塑。明確腫瘤相關(guān)的巨噬細胞來源及功能的異質(zhì)性可為今后相應靶向研究提供依據(jù)［27］。Griesmann等［28］研究發(fā)現(xiàn)，通過給胰腺癌小鼠模型中注入氯膦酸脂質(zhì)體可減少胰腺和其他器官中的CD11b陽性單核巨噬細胞，從而可以減少肝、肺轉(zhuǎn)移灶的形成。Nywening等［29］研究發(fā)現(xiàn)，雙重靶向腫瘤相關(guān)的CXCR2+中性粒細胞和CCR2+巨噬細胞，能夠破壞髓樣募集并增加胰腺癌化療敏感性。

美國紀念斯隆-凱特林癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)，在生存期較長的患者中，浸潤T細胞具有多克隆、處于激活狀態(tài)和腫瘤特異性等特點［30］。隨后研究人員對腫瘤組織內(nèi)腫瘤抗原進行分析建模，納入腫瘤抗原與病原體抗原的相似度以及與T細胞抗原受體的結(jié)合能力等多種因素后建立腫瘤抗原質(zhì)量適應模型，該模型可較好地預測胰腺癌患者術(shù)后的生存期。該研究進一步指出，MUC16(CA125)作為重要的免疫抗原熱點，在生存期較長的患者腫瘤組織內(nèi)高頻存在；更為重要的是MUC1(CA125)在胰腺癌轉(zhuǎn)移進程中存在免疫重塑的現(xiàn)象。這項研究為胰腺癌及其他腫瘤的免疫治療提供了新思路。

2.3.2 間質(zhì)細胞及間質(zhì)分子

胰腺癌具有豐富的間質(zhì)，目前認為胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展與間質(zhì)微環(huán)境密切相關(guān)［31］。胰腺星狀細胞在激活狀態(tài)下，能夠分泌細胞外基質(zhì)與細胞因子，參與胰腺纖維化及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移過程。近期研究表明，自噬是促進胰腺星狀細胞活化的關(guān)鍵分子，結(jié)合133例胰腺癌患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，星狀細胞自噬可提示患者易于復發(fā)，預后較差；在體內(nèi)試驗中，阻斷胰腺星狀細胞自噬能夠有效改變細胞外間質(zhì)狀態(tài)，降低胰腺癌的侵襲性［32］。減少間質(zhì)細胞成分，如纖維細胞、星狀細胞，抑制細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，可以增加局部化療藥物的濃度［33-34］。缺氧也是胰腺癌微環(huán)境的重要特點，Chiou等［35］研究發(fā)現(xiàn)，缺氧是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，在腫瘤微環(huán)境中，缺氧能夠誘導轉(zhuǎn)錄因子BLIMP1上調(diào)，而轉(zhuǎn)錄因子BLIMP1是促進腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)是目前認為促進轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動因素［36］。Krebs等［37］研究發(fā)現(xiàn)，EMT因子Zeb1是促進癌前病變形成和侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子。刪除Zeb1分子，可以抑制胰腺癌細胞干性、增殖能力及可塑性，使腫瘤細胞維持上皮樣變化。Martinelli等［38］研究發(fā)現(xiàn)，GATA6抑制體外實驗中EMT變化和體內(nèi)實驗中腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，GATA6具有獨特的促上皮變化和抗間質(zhì)變化細胞功能。GATA6低表達預示患者預后較差，對5-FU/亞葉酸不敏感，因此，GATA6可以作為術(shù)后輔助治療一個標志物。

3 臨床診療新進展

3.1 診斷技術(shù)新進展

臨床上常規(guī)的超聲內(nèi)鏡在診斷胰腺囊性病變時準確度較差，近期Zhang等［39］利用能夠觀察到細胞結(jié)構(gòu)變化的散射分光鏡技術(shù)，對組織的反射光譜進行分析，同時開發(fā)出相應診斷算法，診斷胰腺囊性病變準確度高達95%。優(yōu)化后的探頭在胰腺癌早期診斷中顯示出潛在優(yōu)勢。

液體活檢與傳統(tǒng)的組織活檢相比有著迅速、便捷及損傷小等優(yōu)點，成為近年來的研究熱點［40-41］。2017年美國約翰·霍普金斯醫(yī)院應用高通量測序技術(shù)，分析115例(胰腺癌患者、IPMN患者及健康對照者)胰液中基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，胰腺癌患者胰液中存在TP53/SMAD4等突變(P＜0.000 1)。通過嚴密檢測4例患者連續(xù)胰液樣品后發(fā)現(xiàn)，在2例患者胰腺癌確診1年前的胰液中發(fā)現(xiàn)了SMAD4/TP53突變，提示應用高通量測序技術(shù)檢測胰液中的基因突變，在臨床上篩查患者及進行風險監(jiān)測的應用價值［42］。Cheng等［43］通過對10例Ⅳ期胰腺癌轉(zhuǎn)移患者循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)進行外顯子測序并在180例轉(zhuǎn)移患者中進行驗證，在BRCA2、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、KDR和ERBB2基因位點中發(fā)現(xiàn)5個體細胞突變位點，其中ERBB2基因外顯子17突變是晚期胰腺癌患者的獨立預后因素，同時發(fā)現(xiàn)ctDNA可用于胰腺癌的復發(fā)診斷與治療后療效檢測。

除了對新指標的探索，對傳統(tǒng)腫瘤指標的研究也不斷深入。CA19-9是目前臨床上最重要的腫瘤標志物，Kim等［44］將CA19-9聯(lián)合血漿凝血酶敏感素-2用于早期診斷胰腺癌，表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。Mayerle等［45］利用包含鞘磷脂、脯氨酸在內(nèi)的9種代謝產(chǎn)物聯(lián)合CA19-9，可有效的鑒別胰腺癌和慢性胰腺炎。但在臨床上存在5%～10%的Lewis抗原陰性不分泌CA19-9的人群，限制了CA19-9在臨床上的應用，Luo等［46］研究發(fā)現(xiàn)，CA12-5及CEA相比其他腫瘤指標具有較高的敏感性和特異性，可作為Lewis抗原陰性的人群中CA19-9的補充，可提示患者預后并作為檢測療效的指標。

3.2 外科治療新進展

手術(shù)是目前唯一可能治愈胰腺癌的治療手段，能夠顯著延長患者的生存時間。2017年德國癌癥研究中心統(tǒng)計了2003—2016年美國和歐洲6個國家的胰腺癌手術(shù)狀況，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除率為13.2%～21.2%，與患者年齡、生活水平、腫瘤分期及大小部位有關(guān)。近10年只有美國、荷蘭和丹麥胰腺癌手術(shù)切除率呈上升趨勢；但總體而言，各個國家手術(shù)切除率并不高［47］。

3.2.1 術(shù)式選擇

隨著機器人輔助外科系統(tǒng)和高清腔鏡技術(shù)的出現(xiàn)，微創(chuàng)手術(shù)成為胰腺癌治療的新趨勢。一項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)胰腺遠端切除術(shù)與開放性胰腺遠端切除術(shù)相比，盡管手術(shù)過程存在切除筋膜和淋巴結(jié)較少的缺點，但患者總生存時間、嚴重并發(fā)癥發(fā)生率及90 d死亡率差異無統(tǒng)計學意義；且微創(chuàng)手術(shù)具有出血量少、住院天數(shù)短的優(yōu)點［48］。Klompmaker等［49］通過多中心大樣本回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床上選擇開腹手術(shù)還是微創(chuàng)手術(shù)主要考慮腫瘤生物學行為、腫瘤大小和患者體質(zhì)量指數(shù)，但這樣的選擇標準并沒有降低手術(shù)死亡率，也不能成為限制微創(chuàng)手術(shù)應用的條件。因此，臨床上究竟選擇開腹還是微創(chuàng)，仍需要探索新的標準，以確定哪些患者能從微創(chuàng)手術(shù)中獲益。

3.2.2 手術(shù)切緣

胰腺癌的手術(shù)切緣與患者預后密切相關(guān)，但切緣范圍目前仍存在爭議。第8版AJCC分期已更改為“1 mm”標準，但第8版UICC指南仍采用“0 mm”標準。來自法國的研究人員Delpero等［50］報道了一項多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示，單因素分析中R1＜1 mm(P＜0.001)與R1＜1.5 mm(P＜0.001)均與患者預后相關(guān)，同時該研究指出，相比于手術(shù)切緣，淋巴結(jié)侵犯在提示患者預后方面更有價值。但英國利物浦腫瘤研究中心提出了相反的結(jié)論，在分析1 151例胰腺癌患者后得出，R0＞1 mm的患者中位生存期為24.9個月，R1＜1 mm的患者為25.4個月，R1(0 mm)陽性切緣患者為18.7個月，與R0患者差異有統(tǒng)計學意義。相比R1＜1 mm的患者，R1(0 mm)與患者預后、術(shù)后復發(fā)密切相關(guān)，因此，用“1 mm”標準來反映患者預后是不準確的［51］。但無論R1選擇“1 mm”標準還是“0 mm”標準，手術(shù)都應該力求R0切除。Nitschke等［52］研究表明，對于術(shù)中冰凍切片切緣陽性的患者，應再次切除部分胰腺，以達到R0切除的目的，延長患者生存時間。

3.2.3 圍手術(shù)期管理

術(shù)后胰瘺作為胰腺手術(shù)最常見和最具危險性的并發(fā)癥，一直是外科醫(yī)師面臨的棘手問題。一項臨床試驗報道，胰腺遠端切除術(shù)中使用聚乙醇酸網(wǎng)格包裹胰腺殘端可明顯減少術(shù)后B級和C級胰瘺的發(fā)生率(P=0.04)［53］。Ecker等［54］研究發(fā)現(xiàn)，對于胰瘺風險評分為高風險的人群(FRS7～10)使用外用支架和避免預防性奧曲肽能夠明顯減少術(shù)后胰漏的發(fā)生。術(shù)后第1天引流液淀粉酶是術(shù)后胰瘺良好的預測指標。Maggino等［55］報道，2 000 U/L可作為遠端胰腺癌切除術(shù)后第1天引流管淀粉酶的臨界值，其靈敏度為74.3%，特異度為62.1%，可為患者術(shù)后早期拔除引流管提供臨床依據(jù)。

3.3 內(nèi)科治療新進展

3.3.1 新輔助治療

因新輔助治療具有可以減小腫瘤大小、提高手術(shù)切除率及提高R0切除率的優(yōu)勢，近年來其地位不斷提高［56］。對于臨界可切除胰腺癌，2017版NCCN指南認為均需要行新輔助治療；對于可切除的胰腺癌，是否行新輔助治療目前仍存在爭議，指南建議對于存在CA199增高、原發(fā)灶較大、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、嚴重消瘦及嚴重疼痛的高危人群手術(shù)切除前可行新輔助治療；對于能夠完整手術(shù)切除的患者，不建議常規(guī)行新輔助治療，可參加相關(guān)臨床試驗。兩項臨床試驗NCT01521702(Ⅲ期)和NCT02172976(Ⅱ/Ⅲ期)目前正在進行中，我們期待它的結(jié)果來指導臨床決策。

3.3.2 輔助治療

一項Ⅲ期多中心隨機對照臨床試驗(ESPAC-4)對比了吉西他濱聯(lián)合卡培他濱與吉西他濱單藥在術(shù)后胰腺癌患者中的療效和安全性。試驗結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱組患者的中位總生存期為28.0個月，而吉西他濱單藥組為25.5個月(P=0.032)，兩組3～4級不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，因此，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱可作為胰腺癌術(shù)后輔助治療新的標準方案［57］。

作為第1個研究靶向藥物在胰腺癌輔助治療中療效的Ⅲ期臨床試驗(CONKO-005)，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼并未得出令人滿意的結(jié)果，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼相比吉西他濱單藥無進展生存期均為11.4個月(P=0.26)，中位總生存期分別為24.5個月和26.5個月(P=0.61)。因此，對于R0切除術(shù)后的胰腺癌患者，使用吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼對比吉西他濱單藥行輔助治療，沒有延長無進展生存期和總生存期［58］。

3.3.3 晚期胰腺癌內(nèi)科治療

近期關(guān)于晚期胰腺癌靶向治療的臨床試驗均以失敗告終。盡管EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼已被證實聯(lián)合吉西他濱可改善局部進展和(或)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者預后，但生存獲益有限，未獲臨床廣泛采用。凡德他尼作為VEGFR2、RET及EGFR的新型酪氨酸激酶抑制劑，英國利物浦大學一項Ⅱ期臨床研究(ViP研究)顯示，與吉西他濱單藥化療相比，凡德他尼聯(lián)合吉西他濱也未改善晚期胰腺癌生存情況，凡德他尼組和安慰劑組中位生存期分別為8.83個月和8.95個月(P=0.303)，該試驗同樣得出皮疹能提示患者較好的預后［59］。西班牙的一項Ⅱb期臨床試驗報道了卡培他濱+吉西他濱+厄洛替尼在治療晚期胰腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示，相比于吉西他濱+厄洛替尼對照組，卡培他濱聯(lián)合吉西他濱+厄洛替尼并不能延長患者的無進展生存期及總生存期［60］。對于胰腺癌患者在以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療失敗后，Chung等［61］報道了司美替尼聯(lián)合MK-2206對比mFOLFOX的Ⅱ期臨床試驗(SWOG S1115)，結(jié)果顯示，司美替尼聯(lián)合MK-2206與mFOLFOX中位總生存期分別為3.9和6.7個月(P=0.15)，無進展生存期分別為1.9和2.0個月(P=0.02)，表明雙靶向KRAS突變下游的MEK和PI3K/AKT通路并不能為一線治療失敗的晚期胰腺癌患者帶來生存獲益。酪氨酸激酶抑制劑對胰腺癌的治療是否就此止步呢？通過鑒定生物標志物篩選出能夠在靶向治療中獲益的亞組人群及皮疹作為抗癌治療指示作用的機制，是未來的研究方向。

對于存在腹腔轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，Satoi等［62］報道了多中心Ⅱ期靜脈和腹腔注射紫杉醇聯(lián)合S-1治療胰腺癌腹腔轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果，36例存在腹腔轉(zhuǎn)移的患者中位總生存期為16.3個月，1年生存率為62%，有效率與疾病控制率分別為36%和82%，因此，該方案有望成為臨床上控制腹膜轉(zhuǎn)移的治療方案。

3.3.4 新興治療方式

隨著人們在外泌體研究領(lǐng)域?qū)嶒灱夹g(shù)的革新［63］，外泌體在胰腺癌研究領(lǐng)域不斷取得突破性的進展。2017年美國MD安德森癌癥中心的研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌小鼠模型中，經(jīng)基因改造過的外泌體(被稱為iExosome)攜帶小干擾RNA(siRNA)或短發(fā)夾RNA(shRNA)，可靶向胰腺癌細胞中的KRAS突變，從而抑制胰腺癌的遠處轉(zhuǎn)移并延長小鼠的生存時間，在這個過程中，CD47及巨吞噬作用可促進腫瘤細胞對iExosome的攝?。?4］。該結(jié)果顯示出外泌體在胰腺癌治療中蘊藏的巨大潛力。近年來，胰腺癌免疫治療也取得了一些進展，例如，在一項單臂多中心Ⅱ期臨床研究中，新型肽混合疫苗較吉西他濱單藥顯示出治療優(yōu)勢［65］。通過改變藥物的運輸方式，利用納米級別的運輸載體，如雙酶敏感的吉西他濱納米載體、納米包裹的神經(jīng)因子的siRNA，可增加血液中的穩(wěn)定性，從而增加局部藥物濃度，從而提高藥物的有效率［66-67］。

4 結(jié)語

胰腺癌是嚴重危害人類健康的疾病，疾病進展快，患者預后差，早期病情隱匿，手術(shù)切除率低，化療有效率低。臨床診斷與治療目前仍存在諸多難點。但隨著胰腺癌基礎(chǔ)研究的不斷深入，診斷技術(shù)的日益提高，各種新藥的相繼面世，胰腺癌診療終將進入精準化、個體化及規(guī)范化的時代。

［1］ SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer Statistics,2018 ［J］. CA Cancer J Clin, 2018, 68(1): 7-30.

［2］ ASHKTORAB H, KUPFER S S, BRIM H, et al.Racial disparity in gastrointestinal cancer risk ［J］.Gastroenterology, 2017, 153(4): 910-923.

［3］ KAMISAWA T, WOOD L D, ITOI T, et al. Pancreatic cancer［J］. Lancet, 2016, 388(10039): 73-85.

［4］ CHEN W, ZHENG R, ZHANG S, et al. Cancer incidence and mortality in China in 2013: an analysis based on urbanization level ［J］. Chin J Cancer Res, 2017, 29(1):1-10.

［5］ KHALAF N, YUAN C, HAMADA T, et al. Regular use of aspirin or non-aspirin nonsteroidal anti-in fl ammatory drugs is not associated with risk of incident pancreatic cancer in two large cohort studies ［J］. Gastroenterology, 2017.

［6］ DIMITRAKOPOULOU V I, TSILIDIS K K, HAYCOCK P C, et al. Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: mendelian randomisation study ［J］. BMJ,2017, 359: j4761.

［7］ BAO Y, PRESCOTT J, YUAN C, et al. Leucocyte telomere length, genetic variants at the TERT gene region and risk of pancreatic cancer ［J］. Gut, 2017, 66(6): 1116-1122.

［8］ ZAYTOUNI T, TSAI P Y, HITCHCOCK D S, et al. Critical role for arginase 2 in obesity-associated pancreatic cancer［J］. Nat Commun, 2017, 8(1): 242.

［9］ RENZ B W, TAKAHASHI R, TANAKA T, et al. β2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer ［J］. Cancer Cell, 2018, 33(1): 75-90.

［10］ BOURSI B, FINKELMAN B, GIANTONIO B J, et al.A clinical prediction model to assess risk for pancreatic cancer among patients with new-onset diabetes ［J］.Gastroenterology, 2017, 152(4): 840-850.

［11］ Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma ［J］.Cancer Cell, 2017, 32(2): 185-203.

［12］ MELLO S S, VALENTE L J, RAJ N, et al. A p53 supertumor suppressor reveals a tumor suppressive p53-Ptpn14-Yap axis in pancreatic cancer ［J］. Cancer Cell, 2017,32(4): 460-473.

［13］ STEINHART Z, PAVLOVIC Z, CHANDRASHEKHAR M,et al. Genome-wide CRISPR screens reveal a Wnt-FZD5 signaling circuit as a druggable vulnerability of RNF43-mutant pancreatic tumors ［J］. Nat Med, 2017, 23(1): 60-68.

［14］ MAKOHON-MOORE A P, ZHANG M, REITER J G, et al. Limited heterogeneity of known driver gene mutations among the metastases of individual patients with pancreatic cancer ［J］. Nat Genet, 2017, 49(3): 358-366.

［15］ MCDONALD O G, LI X, SAUNDERS T, et al. Epigenomic reprogramming during pancreatic cancer progression links anaboLnc glucose metabolism to distant metastasis ［J］.Nat Genet, 2017, 49(3): 367-376.

［16］ ROE J S, HWANG C I, TDD S, et al. Enhancer reprogramming promotes pancreatic cancer metastasis ［J］.Cell, 2017, 170(5): 875-888.

［17］ HALBROOK C J, LYSSIOTIS C A. Employing metabolism to improve the diagnosis and treatment of pancreatic cancer［J］. Cancer Cell, 2017, 31(1): 5-19.

［18］ SHUKLA S K, PUROHIT V, MEHLA K, et al. MUC1 and HIF-1alpha signaling crosstalk induces anaboLnc glucose metabolism to impart gemcitabine resistance to pancreatic cancer ［J］. Cancer Cell, 2017, 32(3): 392.

［19］ WANG T, YU Q, LI J, et al. O-GlcNAcylation of fumarase maintains tumour growth under glucose deficiency ［J］.Nat Cell Biol, 2017, 19(7): 833-843.

［20］ JIANG S H, LI J, DONG F Y, et al. Increased serotonin signaling contributes to the Warburg effect in pancreatic tumor cells under metaboLnc stress and promotes growth of pancreatic tumors in mice ［J］. Gastroenterology, 2017,153(1): 277-291.

［21］ GENOVESE G, CARUGO A, TEPPER J, et al. Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer ［J］. Nature, 2017, 542(7641): 362-366.

［22］ DAVIDSON S M, JONAS O, KEIBLER M A, et al. Direct evidence for cancer-cell-autonomous extracellular protein catabolism in pancreatic tumors ［J］. Nat Med, 2017,23(2): 235-241.

［23］ OLIVARES O, MAYERS J R, GOUIRAND V, et al.Collagen-derived proline promotes pancreatic ductal adenocarcinoma cell survival under nutrient limited conditions ［J］. Nat Commun, 2017, 8: 16031.

［24］ ODK M, ATHINEOS D, CHEUNG E C, et al. Modulating the therapeutic response of tumours to dietary serine and glycine starvation ［J］. Nature, 2017, 544(7650): 372-376.

［25］ HUANG C, LI Z, LI N, et al. Interleukin 35 expression correlates with microvessel density in pancreatic ductal adenocarcinoma, recruits monocytes, and promotes growth and angiogenesis of xenograft tumors in mice ［J］.Gastroenterology, 2017. ［Epub ahead of print］

［26］ DALEY D, MANI V R, MOHAN N, et al. Dectin 1 activation on macrophages by galectin 9 promotes pancreatic carcinoma and peritumoral immune tolerance ［J］. Nat Med, 2017, 23(5): 556-567.

［27］ ZHU Y, HERNDON J M, SOJKA D K, et al. Tissueresident macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma originate from embryonic hematopoiesis and promote tumor progression ［J］. Immunity, 2017, 47(3): 597.

［28］ GRIESMANN H, DREXEL C, MILOSEVIC N, et al.Pharmacological macrophage inhibition decreases metastasis formation in a genetic model of pancreatic cancer ［J］.Gut, 2017, 66(7): 1278-1285.

［29］ NYWENING T M, BELT B A, CULLINAN D R, et al.Targeting both tumour-associated CXCR2+ neutrophils and CCR2+ macrophages disrupts myeloid recruitment and improves chemotherapeutic responses in pancreatic ductal adenocarcinoma ［J］. Gut, 2017. ［Epub ahead of print］

［30］ BALACHANDRAN V P, ?UKSZA M, ZHAO J N, et al. Identification of unique neoantigen qualities in longterm survivors of pancreatic cancer ［J］. Nature, 2017,551(7681): 512-516.

［31］ ROBERTS K J, KERSHNER A M, BEACHY P A. The stromal niche for epithelial stem cells: a template for regeneration and a brake on malignancy ［J］. Cancer Cell,2017, 32(4): 404-410.

［32］ ENDO S, NAKATA K, OHUCHIDA K, et al. Autophagy is required for activation of pancreatic stellate cells, associated with pancreatic cancer progression and promotes growth of pancreatic tumors in mice ［J］. Gastroenterology, 2017,152(6): 1492-1506.

［33］ HESSMANN E, PATZAK M S, KLEIN L, et al. Fibroblast drug scavenging increases intratumoural gemcitabine accumulation in murine pancreas cancer ［J］. Gut, 2017.［Epub ahead of print］

［34］ JI T, LANG J, WANG J, et al. Designing liposomes to suppress extracellular matrix expression to enhance drug penetration and pancreatic tumor therapy ［J］. ACS Nano,2017, 11(9): 8668-8678.

［35］ CHIOU S H, RISCA V I, WANG G X, et al. BLIMP1 induces transient metastatic heterogeneity in pancreatic cancer ［J］. Cancer Discov, 2017, 7(10): 1184-1199.

［36］ AIELLO N M, BRABLETZ T, KANG Y, et al. Upholding a role for EMT in pancreatic cancer metastasis ［J］. Nature,2017, 547(7661): E7-E8.

［37］ KREBS A M, MITSCHKE J, LASIERRA L M, et al. The EMT-activator Zeb1 is a key factor for cell plasticity and promotes metastasis in pancreatic cancer ［J］. Nat Cell Biol, 2017, 19(5): 518-529.

［38］ MARTINELLI P, CARRILLO-DE S P E, COX T, et al.GATA6 regulates EMT and tumour dissemination, and is a marker of response to adjuvant chemotherapy in pancreatic cancer ［J］. Gut, 2017, 66(9): 1665-1676.

［39］ ZHANG L, PLESKOW D K, TURZHITSKY V, et al. Light scattering spectroscopy identifies the malignant potential of pancreatic cysts during endoscopy ［J］. Nat Biomed Eng,2017, 1.

［40］ BARDELLI A, PANTEL K. Liquid biopsies, what we do not know (yet) ［J］. Cancer Cell, 2017, 31(2): 172-179.

［41］ BANG J Y, HEBERT-MAGEE S, NAVANEETHAN U, et al. EUS-guided fine needle biopsy of pancreatic masses can yield true histology: results of a randomised trial ［J］. Gut,2017. ［Epub ahead of print］

［42］ YU J, SADAKARI Y, SHINDO K, et al. Digital nextgeneration sequencing identifies low-abundance mutations in pancreatic juice samples collected from the duodenum of patients with pancreatic cancer and intraductal papillary mucinous neoplasms ［J］. Gut, 2017, 66(9): 1677-1687.

［43］ CHENG H, LIU C, JIANG J, et al. Analysis of ctDNA to predict prognosis and monitor treatment responses in metastatic pancreatic cancer patients ［J］. Int J Cancer,2017, 140(10): 2344-2350.

［44］ KIM J, BAMLET W R, OBERG A L, et al. Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers ［J］. Sci Transl Med, 2017, 9(398): 5583 .

［45］ MAYERLE J, KALTHOFF H, RESZKA R, et al. MetaboLnc biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis ［J］. Gut, 2018,67(1): 128-137.

［46］ LUO G, LIU C, GUO M, et al. Potential biomarkers in lewis negative patients with pancreatic cancer ［J］. Ann Surg,2017, 265(4): 800-805.

［47］ HUANG L, JANSEN L, BALAVARCA Y, et al. Resection of pancreatic cancer in Europe and USA: an international largescale study highlighting large variations ［J］. Gut, 2017.［Epub ahead of print］

［48］ VAN HILST J, DE ROOIJ T, KLOMPMAKER S, et al.Minimally invasive versus open distal pancreatectomy for ductal adenocarcinoma (DIPLOMA): a pan-European propensity score matched study ［J］. Ann Surg, 2017.［Epub ahead of print］

［49］ KLOMPMAKER S, ZOGGEL D V, WATKINS A A, et al.Nationwide evaluation of patient selection for minimally invasive distal pancreatectomy using american college of surgeons’ national quality improvement program ［J］. Ann Surg, 2017, 266(6): 1055-1061.

［50］ DELPERO J R, JEUNE F, BACHELLIER P, et al.Prognostic value of resection margin involvement after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma:updates from a french prospective multicenter study ［J］.Ann Surg, 2017, 266(5): 787-796.

［51］ GHANEH P, KLEEFF J, HALLORAN C M, et al. The impact of positive resection margins on survival and recurrence following resection and adjuvant chemotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma ［J］. Ann Surg,2017. ［Epub ahead of print］

［52］ NITSCHKE P, VOLK A, WELSCH T, et al. Impact of intraoperative re-resection to achieve R0 status on survival in patients with pancreatic cancer: a single-center experience with 483 patients ［J］. Ann Surg, 2017, 265(6): 1219-1225.

［53］ JANG J Y, SHIN Y C, HAN Y, et al. Effect of polyglycoLnc acid mesh for prevention of pancreatic fistula following distal pancreatectomy: a randomized clinical trial ［J］.JAMA Surg, 2017, 152(2): 150-155.

［54］ ECKER B L, MCMILLAN M T, ASBUN H J, et al.Characterization and optimal management of high-risk pancreatic anastomoses during pancreatoduodenectomy［J］. Ann Surg, 2017. ［Epub ahead of print］

［55］ MAGGINO L, MALLEO G, BASSI C, et al. Identification of an optimal cut-off for drain fl uid amylase on postoperative day 1 for predicting clinically relevant fistula after distal pancreatectomy: a multi-institutional analysis and external validation［J］. Ann Surg, 2017. ［Epub ahead of print］

［56］ SCHORN S, DEMIR I E, REYES C M, et al. The impact of neoadjuvant therapy on the histopathological features of pancreatic ductal adenocarcinoma - A systematic review and meta-analysis ［J］. Cancer Treat Rev, 2017, 55: 96-106.

［57］ NEOPTOLEMOS J P, PALMER D H, GHANEH P, et al.Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label,randomised, phase 3 trial ［J］. Lancet, 2017, 389(10073):1011-1024.

［58］ SINN M, BAHRA M, LIERSCH T, et al. CONKO-005:Adjuvant chemotherapy with gemcitabine plus erlotinib versus gemcitabine alone in patients after R0 resection of pancreatic cancer: a multicenter randomized phase Ⅲ trial［J］. J Clin Oncol, 2017, 35(29): 3330-3337.

［59］ MIDDLETON G, PALMER D H, GREENHALF W, et al.Vandetanib plus gemcitabine versus placebo plus gemcitabine in locally advanced or metastatic pancreatic carcinoma (ViP):a prospective, randomised, double-blind, multicentre phase 2 trial ［J］. Lancet Oncol, 2017, 18(4): 486-499.

［60］ IRIGOYEN A, GALLEGO J, GUILLéN P C, et al.Gemcitabine-erlotinib versus gemcitabine-erlotinibcapecitabine in the first-line treatment of patients with metastatic pancreatic cancer: Efficacy and safety results of a phase Ⅱb randomised study from the Spanish TTD Collaborative Group ［J］. Eur J Cancer, 2017, 75: 73-82.

［61］ CHUNG V, MCDONOUGH S, PHILIP P A, et al. Effect of selumetinib and MK-2206 vs oxaliplatin and fl uorouracil in patients with metastatic pancreatic cancer after prior therapy:SWOG S1115 study randomized clinical trial ［J］. JAMA Oncol, 2017, 3(4): 516-522.

［62］ SATOI S, FUJII T, YANAGIMOTO H, et al. Multicenter Phase Ⅱ study of intravenous and intraperitoneal paclitaxel with S-1 for pancreatic ductal adenocarcinoma patients with peritoneal metastasis ［J］. Ann Surg, 2017, 265(2): 397-401.

［63］ KO J, BHAGWAT N, YEE S S, et al. Combining machine learning and nanof l uidic technology to diagnose pancreatic cancer using exosomes ［J］. ACS Nano, 2017, 11(11):11182-11193.

［64］ KAMERKAR S, LEBLEU V S, SUGIMOTO H, et al.Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer ［J］. Nature, 2017, 546(7659):498-503.

［65］ MIYAZAWA M, KATSUDA M, MAGUCHI H, et al. PhaseⅡ clinical trial using novel peptide cocktail vaccine as a postoperative adjuvant treatment for surgically resected pancreatic cancer patients ［J］. Int J Cancer, 2017, 140(4):973-982.

［66］ HAN H, VALDEPéREZ D, JIN Q, et al. Dual enzymatic reaction-assisted gemcitabine delivery systems for programmed pancreatic cancer therapy ［J］. ACS Nano,2017, 11(2): 1281-1291.

［67］ LEI Y, TANG L, XIE Y, et al. Gold nanoclusters-assisted delivery of NGF siRNA for effective treatment of pancreatic cancer ［J］. Nat Commun, 2017, 8: 15130.