高立建，陳紀林

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后使用雙聯(lián)抗血小板（DAPT）藥物是當前所有指南推薦用于預(yù)防血栓事件的標準治療方案[1-3]。在穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者人群中，使用氯吡格雷有著更多的臨床證據(jù)，在臨床實踐中是國人主要使用的P2Y12受體拮抗劑。但氯吡格雷低反應(yīng)性又是臨床實踐中需要面臨的棘手問題，加倍劑量的氯吡格雷或新一代抗血小板藥物中的P2Y12受體拮抗劑包括替格瑞洛、普拉格雷以及靜脈制劑坎格雷洛，均可能是解決這一問題的方法。雖然TRITON -TIMI 38和PLATO兩項研究中，普拉格雷、替格瑞洛預(yù)防血栓事件明顯優(yōu)于氯吡格雷，但出血事件也分別增加32%和25%。當前中國經(jīng)橈動脈路徑行PCI所占比例越來越高，與股動脈路徑相比即增加了患者的依從性和舒適感，又能明顯減少出血與穿刺并發(fā)癥發(fā)生率[4]。解決氯吡格雷低反應(yīng)性的理想方式是在能降低血小板低反應(yīng)的同時，出血風險又無明顯增加[5,6]。CREATIVE研究結(jié)果的公布提供了國人氯吡格雷低反應(yīng)性的抗血小板證據(jù)的治療方案。

1 CREATIVE研究

1.1 入排標準：主要入選標準：（1）18～75歲有缺血證據(jù)的穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心肌缺血（冠狀動脈有意義狹窄）的男性或非孕女性；（2）血栓彈力圖（TEG）檢查示氯吡格雷低反應(yīng)性。排除標準： （1）左心室射血分數(shù)（LVEF）＜ 40%或紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能Ⅲ級以上的心力衰竭；（2）PCI前評價血漿肌酐＞2 mg/dl或谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶（GPT）＞120 U/L；（3）出血傾向：腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；（4）活動性消化性潰瘍史；（5）抗血小板或抗凝藥物禁忌；（6）因過敏不能耐受DAPT的患者。

1.2 氯吡格雷低反應(yīng)的診斷標準：氯吡格雷低反應(yīng)以二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板纖維蛋白凝塊強度（MAADP）＞47 mm并且ADP誘導(dǎo)血小板抑制率（IR）＜50%定義為氯吡格雷低反應(yīng)[7]。

1.3 試驗設(shè)計

2012-09至2016-09，阜外醫(yī)院計劃行擇期PCI并完成TEG檢測的1 078例氯吡格雷低反應(yīng)的冠心病患者，完全隨機至標準治療組（DAPT組）362例（氯吡格雷75 mg/d）、加倍劑量組（DOUBLE組）359例（氯吡格雷150 mg/d）和三聯(lián)治療組（TRIPLE組）355例（氯吡格雷75 mg/d＋西洛他唑100 mg，每日兩次），一年后僅口服阿司匹林100 mg/d。主要終點為主要不良心腦血管事件（MACCE；全因死亡、心肌梗死、靶血管重建率和腦血管事件 ），完成18個月臨床隨訪（隨訪率99.4%）。

1.4 CREATIVE研究的結(jié)果

MACCE： DAPT組和DOUBLE組患者間MACCE的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（14.3%與10.54%，P=0.124）；DAPT組和TRIPLE組比較，MACCE發(fā)生率較高（14.31%與8.14%，P=0.009），差異有顯著意義。而DOUBLE組和TRIPLE組均不增加嚴重出血風險。支架內(nèi)血栓：在三組患者間支架內(nèi)血栓發(fā)生率無差異，且均發(fā)生于1年內(nèi)，12～18個月沒有新發(fā)生支架內(nèi)血栓患者。氯吡格雷的使用情況：與DAPT組患者相比，DOUBLE組（14.5%與22.5%，P=0.018）和TRIPLE組（14.5%與26.1%，P=0.007）停用氯吡格雷的比例更高，兩組氯吡格雷的平均使用時間分別為281天和246天。出血并發(fā)癥：與DAPT組相比，DOUBLE組和TRIPLE組的嚴重出血[出血學術(shù)研究會（BARC）分級≥3[8]的發(fā)生率無顯著差異；與DAPT組比較，DOUBLE組出血事件（BARC定義的微量）的發(fā)生率增加（20.3%與27.4%，P=0.031），而TRIPLE組未增加（20.3%與23.6%，P=0.146）。血小板功能檢測和基因型檢測：基線和3個月檢測的MAADP和IR， DOUBLE組（11.33±10.53與18.14±18.53，P=0.018；57.2±5.9與49.9±11.0，P=0.015）、TRIPLE組（14.08±11.06與21.65±25.23，P=0.006；54.8±6.3與48.2±12.4，P=0.0033）差異均有統(tǒng)計學意義，但在DAPT組兩項指標檢測改變無差異，且DOUBLE組與TRIPLE組間也無差別。氯吡格雷代謝酶CYP2C19在65%的入選人群檢測結(jié)果顯示，低代謝反應(yīng)在三組間分布沒有差別。

TRIPLE組獲得好的結(jié)果，一方面與磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑西洛他唑的抗血栓和血管擴張作用有關(guān)，另一方面是通過氯吡格雷產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP），而西洛他唑可以抑制cAMP的降解，從而升高細胞內(nèi)cAMP水平，起到了協(xié)同作用有關(guān)[9]。

2 CREATIVE研究的臨床意義

CREATIVE研究利用TEG檢測發(fā)現(xiàn)，PCI后氯吡格雷低反應(yīng)患者，采用DOUBLE或TRIPLE治療與標準DAPT治療比較，前二者均能改善IR，但只有TRIPLE治療能夠顯著降低血小板反應(yīng)性和主要終點事件MACCE發(fā)生率，且不增加主要出血的風險，獲得了良好的18個月臨床結(jié)果。此外，三組患者經(jīng)橈動脈完成介入均在93%以上（但三組間差異無統(tǒng)計學意義），也可能是總體出血事件減少的原因之一。

東亞人群較西方人群容易發(fā)生缺血和出血事件，治療的“安全窗口”相對要小[10]，新型抗血小板藥物替格瑞洛和普拉格雷雖然可以改善氯吡格雷低反應(yīng)性，但出血風險增高。而靜脈制劑坎格雷洛雖然起效快，薈萃分析顯示在心原性死亡、心肌梗死、主要心血管事件（MACE）、支架內(nèi)血栓形成和大出血方面與氯吡格雷比較并沒有差別[11]。CREATIVE研究為我國氯吡格雷低反應(yīng)性冠心病患者的抗血小板治療策略，提供了自己的證據(jù)和解決方案。

但也要看到的一點是，DOUBLE組和TRIPLE組的兩組氯吡格雷平均服用時間均不到9個月，停藥的主要原因是藥物的不良反應(yīng)（如西洛他唑的頭痛）和出血，這也提示臨床醫(yī)生對這類人群在臨床用藥過程中要嚴密隨訪和適時指導(dǎo)用藥。

雖然所有指南當前不建議常規(guī)行血小板功能檢測(IIb類)[1]，但氯吡格雷低反應(yīng)性和抗血小板藥物的殘余血小板高反應(yīng)性（HOPR）與不良預(yù)后相關(guān)。對這類患者行血小板功能和基因檢測，給予精準治療方案，從而更精確地指導(dǎo)臨床實踐，改善患者預(yù)后。

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