徐可葉，陳絲絲，李 媛，李明才，李 燕

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江寧波315211）

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）37于2000年用計(jì)算機(jī)序列分析方法首次發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，它在細(xì)胞增殖分化、抑制炎癥和獲得性免疫等方面起重要的免疫調(diào)節(jié)作用［1］。IL-37是IL-1家族新成員，能與IL-18受體α（IL-18 receptor-α，IL-18Rα）結(jié)合從而阻斷其與IL-18結(jié)合［2］。IL-1家族現(xiàn)有11個(gè)成員，其中IL-1α，IL-1β，IL-18，IL-33，IL-36α，IL-36β和IL-36γ為促炎細(xì)胞因子，其他4個(gè)成員IL-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra），IL-36Ra，IL-37和IL-38為抗炎細(xì)胞因子［3］。IL-1家族中現(xiàn)在只有IL-37仍未在猴和鼠中發(fā)現(xiàn)［4］。人IL-37基因位于第2號(hào)染色體，靠近編碼IL-1家族另外8個(gè)成員的基因座位。IL-37共有5種亞型，分別為IL-37a～e。其中IL-37b是5種亞型中最大且包含IL-37的6個(gè)外顯子中的5個(gè)［1，5-6］。Zhao等［7］報(bào)道，IL-37d能抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)。但I(xiàn)L-37b是目前研究最多的IL-37亞型，一般的文獻(xiàn)及本文所說(shuō)的IL-37如未特別說(shuō)明時(shí)一般是指IL-37b。

在過(guò)去的10年中，研究者廣泛地證實(shí)了IL-37在固有免疫和獲得性免疫中的作用。IL-37能抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）分泌促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、粒細(xì)胞-集落刺激因子和粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子［8］。IL-37能減輕肺部中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［9］及伴隨心肌梗死的單核細(xì)胞浸潤(rùn)［10］。另外，它能減輕樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）活化，從而抑制獲得性免疫功能［11］。因此，IL-37的主要功能是通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制減輕因固有免疫和獲得性免疫引起的過(guò)度炎癥反應(yīng)［12］。

IL-37在胞內(nèi)或胞外都具有抗炎作用。在胞內(nèi)合成的IL-37蛋白前體被蛋白酶切割掉1/3后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，該過(guò)程可能與Smad3有關(guān)［13］。另一方面，胞外IL-37能阻斷IL-18Rα與IL-18的結(jié)合，通過(guò)招募誘餌受體IL-1R8形成IL-18Rα/IL-37/IL-1R8復(fù)合體繼而發(fā)揮抗炎作用［14-15］。反之，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-37中和抗體能增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［16］。

近年來(lái)，對(duì)IL-37關(guān)注度逐漸增高，可能是因?yàn)镮L-37參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）和哮喘［17］等許多炎癥性疾病的病理生理過(guò)程。本文主要綜述IL-37在人類哮喘和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械墓δ芘c機(jī)制。

1 IL-37在炎癥性疾病中的異常表達(dá)

一般在炎癥狀態(tài)下IL-37表達(dá)上調(diào)。例如，IL-37表達(dá)水平與病毒感染呈正相關(guān)［18］。而且，高病毒載量的乙肝病毒慢性感染患者血清中IL-37水平比非感染者更高［19］。在許多人類炎癥性疾病中，細(xì)胞外IL-37濃度表達(dá)升高。例如，HIV-1感染患者的血漿和PBMC中IL-37表達(dá)水平較非感染者增加［20］。Zhou等［21］發(fā)現(xiàn)，甲型流感病毒感染者的血清和PBMC中IL-37水平高于健康對(duì)照組，甲型流感病毒感染的A549細(xì)胞和PBMC中IL-37 mRNA和蛋白表達(dá)也上調(diào)，且重組IL-37蛋白能抑制甲型流感病毒RNA的復(fù)制。成人斯蒂爾?。╝dult-onset Still disease，AOSD）患者IL-37蛋白水平明顯高于健康對(duì)照組，重組人IL-37可明顯減弱AOSD患者PBMC中IL-6，IL-1β，TNF-α和IL-18等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［22］。RA患者血清和滑膜液以及格雷夫斯病患者血清中IL-37水平上調(diào)［23-25］。Ragab等［26］發(fā)現(xiàn)，RA患者血清IL-37水平比健康對(duì)照組明顯升高，且IL-37水平與RA患者外周血中活化T細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。另外，RA患者血清IL-37水平與類風(fēng)濕因子值、疾病活動(dòng)性以及IL-4，IL-7，IL-10，IL-12和IL-13水平有關(guān)［23］。Wang等［27］最近發(fā)現(xiàn)，RA患者外周血淋巴細(xì)胞尤其是CD4+T細(xì)胞中IL-37和IL-18Rα的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照組，重組IL-37顯著下調(diào)RA患者PBMC中TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。另一項(xiàng)研究顯示，血清中IL-37與TNF-α水平呈正相關(guān)，但與同樣為促炎細(xì)胞因子的IL-6并不相關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚［28］。Feng等［29］報(bào)道，系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）患者血漿中IL-37的蛋白表達(dá)水平明顯增高，重組IL-37則可明顯抑制sJIA患者PBMC中促炎細(xì)胞因子IL-6，TNF-α和IL-17的產(chǎn)生。用緩解病情抗風(fēng)濕藥物治療的RA患者血漿中IL-37表達(dá)也下降［25，30］。通過(guò)免疫組化、實(shí)時(shí)熒光定量PCR和蛋白質(zhì)電泳技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IBD患者結(jié)腸黏膜高水平表達(dá)IL-37［31］。慢性IBD兒童患者上皮細(xì)胞和黏膜下淋巴細(xì)胞也存在同樣情況［32］。采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)IBD患者外周循環(huán)B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，IL-37分泌量明顯高于對(duì)照組［33］。

在一些動(dòng)物炎癥疾病模型中也得到了相似的結(jié)果。攜帶人IL-37轉(zhuǎn)基因（human IL-37 transgene，IL-37tg）小鼠，在脊髓損傷后IL-37表達(dá)水平明顯增多，但在IL-37tg小鼠正常生理狀態(tài)下IL-37表達(dá)幾乎檢測(cè)不到［34］。有趣的是，炎癥刺激下的IL-37tg小鼠脊髓的內(nèi)源性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能最早分泌IL-37，而巨噬細(xì)胞是表達(dá)IL-37的主要細(xì)胞［35-36］。這可能是因?yàn)槊庖邞?yīng)答早期表現(xiàn)為低水平白細(xì)胞浸潤(rùn)而不是內(nèi)源性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的［37］。同樣，IL-37tg小鼠大腸炎模型中IL-37表達(dá)水平增加［36］，并且IL-37均發(fā)揮保護(hù)作用。

然而，在其他一些疾病中有相反的現(xiàn)象，如白塞?。˙ehcet disease，BD）活動(dòng)性患者PBMC中IL-37的mRNA和蛋白表達(dá)均明顯下降，過(guò)敏性哮喘兒童的PBMC中IL-37 mRNA和蛋白表達(dá)也明顯下降，且BD患者IL-37水平與皮膚黏膜受累程度呈正相關(guān)［15，38-40］。此外，環(huán)境因素也影響IL-37產(chǎn)生，Di Stefano等［41發(fā)現(xiàn)，吸煙者黏膜中的IL-37表達(dá)水平低于健康非吸煙者。

2 IL-37調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的白細(xì)胞遷移與活化

2.1 IL-37調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞

IL-37作為一種免疫抑制因子在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞遷移到炎癥部位中起關(guān)鍵作用。IL-37tg小鼠的巨噬細(xì)胞和血液中性粒細(xì)胞數(shù)量以及多種細(xì)胞因子含量均低于野生型小鼠［34］。IL-37也能抑制巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。重組IL-37能降低人血液來(lái)源的M1分化巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子IL-6的分泌，而且抗IL-37單抗能增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的IL-6，TNF-α和IL-1β的分泌。其分子機(jī)制是IL-37促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞內(nèi)IL-1R8 mRNA水平增加，導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的P38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酸化細(xì)胞外受體激酶（phosphorylated extracellular receptor kinase，pERK）抑制而達(dá)到抗炎作用［16］。同樣，在人THP-1巨噬細(xì)胞、RA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的巨噬細(xì)胞［30，42］、強(qiáng)直性脊柱炎患者的PBMC［43］和人痰液的單核細(xì)胞［44］中均得到了相似的結(jié)果。Huang等［45］用氧合低密度脂蛋白培養(yǎng)人PBMC誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-37能夠抑制M1巨噬細(xì)胞的分化。

2.2 IL-37調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞

IL-37能抑制中性粒細(xì)胞的組織浸潤(rùn)。在小鼠心肌缺血/再灌注模型中，IL-37能明顯抑制中性粒細(xì)胞擴(kuò)散，減小心肌肌鈣蛋白水平以及梗死面積，提示IL-37能減輕心肌缺血/再灌注損傷和增強(qiáng)心肌功能。在體外實(shí)驗(yàn)中，IL-37也可抑制趨化因子介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移［10］。相似地，在IL-37tg小鼠中，炎癥相關(guān)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)降低，提示許多蛋白在調(diào)控白細(xì)胞招募過(guò)程中起重要作用。在曲霉病小鼠模型中，IL-37通過(guò)抑制Nod樣受體蛋白（Nod-like receptor protein，NLRP）3炎癥小體的激活而非依賴誘導(dǎo)IL-10的方式降低中性粒細(xì)胞招募。曲霉孢子感染NLRP3缺陷（NLRP3-/-）小鼠后，其肺泡灌洗液和肺部中性粒細(xì)胞招募和IL-1β含量明顯低于野生型小鼠，且這種抑制作用在IL-37處理后不發(fā)生改變［9］。同樣，IL-37也能降低鏈球菌細(xì)胞壁成分誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠［46］和脊髓損傷小鼠［34］的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.3 IL-37調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞

IL-37也能調(diào)節(jié)DC的遷移、成熟和活化。IL-37通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）增殖、抑制DC活化和抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，從而抑制固有免疫和獲得性免疫的激活［47］。在皮膚接觸性超敏反應(yīng)小鼠模型中，IL-37tg小鼠的骨髓衍生DC（bone marrow-derived DC，BMDC）的遷移能力比野生型小鼠下降。IL-37能抑制DC細(xì)胞的成熟。IL-37tg小鼠BMDC中LPS誘導(dǎo)的MHCⅡ和CD40表達(dá)水平比野生型小鼠降低。IL-37tg小鼠中分離的DC活性下降，IL-1β，IL-6和IL-12分泌量降低，而IL-10分泌量增加。而且，IL-37tg小鼠DC是耐受性DC，可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，但不能有效刺激初始T細(xì)胞和抗原特異性T細(xì)胞［11］。同時(shí)，其他文獻(xiàn)也證實(shí)，IL-37能降低DC的成熟［1，8］。

人體內(nèi)IL-37在小鼠模型中也有相似的作用。重組IL-37處理BD患者的DC可降低IL-6和IL-1β的表達(dá)，而增加IL-27的表達(dá)。另外，重組IL-37能顯著減少DC內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，抑制MAPK 3條信號(hào)通路（ERK1/2，JNK和P38）的激活以及Th1和Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答。然而，IL-37不影響DC表面CD40，CD86，CD80和HLA-DR分子的表達(dá)，故推斷IL-37的作用是特異性的［38，48］。

重組IL-37能明顯下調(diào)RA患者Th17細(xì)胞數(shù)量和CD4+T細(xì)胞及PBMC的IL-17表達(dá)。IL-37還可明顯抑制Th17細(xì)胞增殖，但對(duì)Th17細(xì)胞分化的影響較小。攜帶人IL-37腺病毒載體作用于Th17細(xì)胞能顯著降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜和關(guān)節(jié)細(xì)胞中IL-17及IL-17誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的表達(dá)［49］。另外，在哮喘患者誘導(dǎo)痰液中CD4+T細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象［44］。

2.4 IL-37調(diào)節(jié)其他細(xì)胞

IL-37不僅與炎癥細(xì)胞或免疫細(xì)胞有關(guān)，而且與哮喘作用靶點(diǎn)細(xì)胞如支氣管上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞有關(guān)。在痰液培養(yǎng)的細(xì)胞和支氣管上皮培養(yǎng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，重組IL-37能部分抑制支氣管上皮細(xì)胞分泌炎癥蛋白胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的產(chǎn)生［50］。最近研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈鈣化患者的血管平滑肌細(xì)胞是IL-37主要來(lái)源，但具體作用機(jī)制尚不清楚［51］。Liu等［52］最近發(fā)現(xiàn)，IL-37在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高表達(dá)，并且浸潤(rùn)的CD4+T淋巴細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞是IL-37的主要來(lái)源。

3 IL-37在哮喘實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械目寡鬃饔?/h2>

3.1 IL-37抑制卵白蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠氣道 炎癥和氣道高反應(yīng)

在卵白蛋白誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘模型中，IL-37具有明顯的抗炎活性。IL-37能降低肺泡灌洗液和氣道組織中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，但對(duì)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量無(wú)影響。而且，IL-37能降低氣道組織內(nèi)杯狀細(xì)胞肥大、增生，減輕小鼠氣道高反應(yīng)。哮喘小鼠經(jīng)鼻吸入重組IL-37后，IL-37能減少Th2型細(xì)胞因子如IL-4，IL-5和IL-13以及促炎細(xì)胞因子如IL-6的產(chǎn)生。而且，IL-37的抗炎作用依賴于IL-37受體亞基IL-18Ra和SIGIRR/IL-1R8［15］。Huang等［53］最近報(bào)道，重組人IL-37蛋白可降低卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變過(guò)程和IL-4，IL-6和IL-13水平，但增加IFN-γ的表達(dá)。IL-37可能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活化而減輕哮喘的氣道炎癥和重塑。

3.2 IL-37抑制屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠嗜酸性粒細(xì)胞炎癥

Lv等［54］用屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IL-37可顯著降低小鼠肺嗜酸性粒細(xì)胞增多、CC亞家族趨化因子11（CCL11）生成和氣道高反應(yīng)。IL-37可能通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞，直接作用于氣道支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-4/IL-13誘導(dǎo)的CCL11來(lái)減輕屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘。Zhu等［55］體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-37顯著抑制人嗜酸性粒細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子TNF-α，IL-1β，IL-6，CCL2和CXCL8產(chǎn)生。屋塵螨誘導(dǎo)的過(guò)敏性哮喘模型中，IL-37能減輕嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液增多、氣道壁增厚和杯狀細(xì)胞增加，還能抑制小鼠血漿中CCL11和IL-5水平及小鼠肺組織勻漿中IL-4，IL-6，L-13，IL-17，CCL5和CCL11水平。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，IL-37可能具有治療過(guò)敏性哮喘的潛力。

4 IL-37在人類哮喘中的作用

4.1 人類哮喘的分類

哮喘是由異常T細(xì)胞應(yīng)答引起的氣道慢性炎癥，其炎癥細(xì)胞主要為CD4+T淋巴細(xì)胞，包括Th1，Th2和Th17細(xì)胞。炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致支氣管收縮增加，稱其為氣道高反應(yīng)，可出現(xiàn)喘鳴、氣短及胸部疼痛等哮喘樣癥狀。

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，具有多種不同的表型分型。一種常用的哮喘分型方法是檢測(cè)誘導(dǎo)痰中存在的不同炎癥細(xì)胞。所以哮喘可被分為4種不同類型：嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、中性粒細(xì)胞性哮喘、血小板減少性哮喘和混合粒細(xì)胞性哮喘。由于免疫機(jī)制不同，各哮喘亞型對(duì)治療有不同的反應(yīng)?！跋瓊€(gè)化性醫(yī)療/精準(zhǔn)醫(yī)療”發(fā)展的關(guān)鍵是認(rèn)識(shí)到哮喘不是一種同質(zhì)性疾病，而是存在不同亞型的哮喘。經(jīng)典的嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘是最具特征的亞型，它涉及過(guò)敏原誘導(dǎo)的Th2通路的激活和Th2細(xì)胞因子如IL-4、IL-5，IL-9和IL-13的釋放。嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)良好。糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘的一線藥物。另一方面，中性粒細(xì)胞性哮喘是因感染和環(huán)境污染物誘導(dǎo)Toll樣受體和NLRP3炎癥小體激活固有免疫系統(tǒng)而致，這種哮喘亞型的特征較難鑒定，并且它對(duì)皮質(zhì)類固醇治療有明顯的抵抗力。

4.2 IL-37與人類哮喘的關(guān)系

IL-17參與中性粒細(xì)胞性和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，而IL-17可被IL-37抑制。由Th17細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17不僅促進(jìn)中性粒細(xì)胞向肺的浸潤(rùn)，而且最近的證據(jù)表明，它可促進(jìn)過(guò)敏性嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)展，其中它與Th2細(xì)胞因子協(xié)同作用以促進(jìn)氣道高反應(yīng)［56］。IL-37能通過(guò)抑制Th1，Th2和Th17效應(yīng)物調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。IL-37信號(hào)缺陷可導(dǎo)致Th2和Th1介導(dǎo)的炎癥性疾病如哮喘等［23］。

Charrad等［44］發(fā)現(xiàn)，哮喘患者誘導(dǎo)痰單核細(xì)胞中IL-37 mRNA的表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照組，并且IL-37 mRNA的表達(dá)與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)。Lunding等［15］也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，過(guò)敏性哮喘兒童PBMC中IL-37的產(chǎn)生顯著降低。此外，用抗CD3/CD28處理哮喘患者PBMC后，可降低細(xì)胞上清液中IL-37的表達(dá)。Berraies等［50］也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，過(guò)敏性哮喘患者中IL-37的表達(dá)降低。非過(guò)敏性哮喘患者與過(guò)敏性哮喘患者相比則IL-37表達(dá)增加。有趣的是，重組IL-37可部分抑制哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞中TSLP的產(chǎn)生。

5 展望

盡管有許多證據(jù)表明，IL-37哮喘在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺茄装Y細(xì)胞浸潤(rùn)、活化和清除的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，但關(guān)于IL-37在人類哮喘中的表達(dá)水平和作用尚未闡明。最近，在卵白蛋白和屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘模型中發(fā)現(xiàn)IL-37在體內(nèi)有抗炎作用，同時(shí)也可抑制卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)。今后需要對(duì)哮喘患者的表型進(jìn)一步研究，以便能夠充分揭示IL-37在該疾病中的表達(dá)和作用。哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，而IL-37是一種新的具有抗炎作用的細(xì)胞因子，靶向IL-37的作用可能是治療哮喘的一種新策略。