蘇振華 王亮 魏思忱 魏新亮 孔郁 王衛(wèi)衛(wèi) 史曉盟 郭瑞雪

[摘要] 目的 探討窄帶成像放大內(nèi)鏡聯(lián)合血清胃蛋白酶原（PG）、胃泌素-17（G-17）對胃癌的診斷效果。 方法 選取2015年8月～2017年8月就診于河北省滄州市中心醫(yī)院消化內(nèi)科的胃病患者172例，首先行PG和G-17檢查，對結(jié)果異常者再行窄帶成像放大內(nèi)鏡技術(shù)（NBI-ME）精查加病理，根據(jù)病理結(jié)果將入選患者分為非萎縮性胃炎組（對照組，50例）、萎縮性胃炎組（55例）、胃癌組（67例）。比較各組血清PGⅠ、PGR和G-17的水平及敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確度，評價其對胃癌的診斷效能。 結(jié)果 與對照組比較，萎縮性胃炎組、胃癌組的PGⅠ及PGR（PGⅠ/Ⅱ）水平降低，G-17水平升高（P < 0.05）。與萎縮性胃炎組比較，胃癌組G-17水平升高，PGⅠ及PGR水平降低（P < 0.05）。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，選擇70 μg/L為臨界值評價PGⅠ診斷胃癌的敏感度為71.87%，特異度為89.18%，準(zhǔn)確度為56.39%；以7.0為臨界值評價PGR診斷胃癌的敏感度為41.93%，特異度為82.97%，準(zhǔn)確度為75.58%。以15 pmol/L為臨界值評價G-17診斷胃癌的敏感度為60.61%，特異度為71.22%，準(zhǔn)確度為69.19%。G-17聯(lián)合PGR診斷胃癌的敏感度為51.35%，特異度為92.59%，準(zhǔn)確度為83.72%。G-17聯(lián)合PG診斷胃癌的敏感度為47.37%，特異度為83.58%，準(zhǔn)確度為75.58%。 結(jié)論 經(jīng)過PG和G-17聯(lián)合篩查后行NBI-ME精查有助于提高胃癌的診斷率，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；胃蛋白酶原；胃泌素-17；窄帶成像放大內(nèi)鏡

[中圖分類號] R735.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0124-05

[Abstract] Objective To discuss the effect of narrow-band imaging magnifying endoscopy （NBI-ME） combined with serum pepsinogen （PG） and gastrin （G-17） in diagnosis of gastric cancer. Methods A total of 172 patients treated in Department of Gastroenterology， Cangzhou Central Hospital from August 2015 to August 2017 were selected. Firstly， PG and G-17 were tested in the patients. Then， the NBI-ME plus pathology examination were further used to examine the patients with abnormal PG and G-17 results. According to the pathology results， all the patients were divided into non-atrophic gastritis group （control group， 50 cases）， atrophic gastritis group （55 cases）， and gastric carcer group （67 cases）. The sensitivity， specific degree， positive predictive value， negative predictive value and accuracy of serum PGⅠ， PGR and G-17 among the three groups， and their effectiveness to the diagnosis of gastric cancer were evaluated. Results Compared with the control group， the levels of PGⅠ and PGR （PGⅠ/Ⅱ） were lower， and the level of G-17 was higher in the atrophic gastritis group and gastric cancer group （P < 0.05）. Compared with the atrophic gastritis group， the levels of G-17 was higher and PGⅠ， PGR were lower in the gastric cancer group （P < 0.05）. The pathology assay was used as the gold standard， the sensitivity of the PGⅠ with 70 μg/L as the diagnostic value in the diagnosis of gastric cancer was 71.87%， the specificity was 89.18%， and the accuracy was 56.39%. The sensitivity of the PGR with 7.0 as the diagnostic value diagnosis of gastric cancer was 41.93%， the specificity was 82.97%， and the accuracy was 75.58%. The sensitivity of G-17 with 15 pmol/L as the diagnostic value in the diagnosis of gastric cancer was 60.61%， the specificity was 71.22% and the accuracy was 69.19%. The sensitivity of G-17 combined with PGR in the diagnosis of gastric cancer was 51.35%， the specificity of 92.59% and the accuracy of 83.72%. The sensitivity of G-17 combined with PGⅠ in the diagnosis of gastric cancer was 43.37%， the specificity of 83.58% and the accuracy of 75.58%. Conclusion The combination of PG and G-17， followed with further examination of NBI-ME in the diagnosis of gastric cancer could improve the diagnostic rate in the early period， and it is worthy of clinical application.

[Key words] Gastric cancer； Pepsinogen； Gastrin-17； Narrow-band imaging magnifying endoscopy

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)病例約為100余萬例，其死亡率在各類惡性腫瘤中列第二位[1]。有研究表明，早期胃癌患者行內(nèi)鏡下黏膜剝離后，5年生存率可高達90%[2]，而進展期胃癌患者即使接受了綜合治療，5年生存率仍低于30%。所以，臨床中提高早期胃癌診斷率具有重大意義[3-4]。有研究顯示，血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）可作為胃癌和癌前病變高危人群篩查指標(biāo)[5]。另有研究顯示[6]，血清胃蛋白酶原和胃泌素-17（gastrin-17，G-17）水平對癌前疾病和胃癌的診斷具有重要臨床價值。故通過分析血清中G-17和PG的變化，篩選出患者進行內(nèi)鏡精查已被臨床醫(yī)生認(rèn)可。因窄帶成像放大內(nèi)鏡技術(shù)（narrow-band imaging magnifying endoscopy，NBI-ME）可觀察胃黏膜表面胃小凹、微血管形態(tài)變化，對于早期胃黏膜病變指導(dǎo)靶向活檢，有助于早期胃癌的診斷[7]。本研究通過檢測入選患者血清PGⅠ、PGⅡ和G-17水平，并行NBI-ME內(nèi)鏡精查，旨在探討上述指標(biāo)發(fā)生變化時需要行內(nèi)鏡精查的情況，為早期胃癌的篩查提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2017年8月于河北省滄州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）消化內(nèi)科，因上腹部不適等癥狀就診的患者400例，首先行PG和G-17檢測，對于檢查結(jié)果提示：PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0，并且G-17≥15 pmol/L[8]者行NBI-ME精查，入選患者172例。納入標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡下活檢依據(jù)《中國消化內(nèi)鏡活組織檢查與病理學(xué)檢查規(guī)范專家共識》[9-10]在NBI-ME指導(dǎo)靶向活檢。非萎縮性胃炎和萎縮性胃炎依據(jù)2017年《中國慢性胃炎共識意見》[11]分類，胃癌依據(jù)《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》[12]進行分類。排除標(biāo)準(zhǔn)：有胃鏡檢查禁忌證；合并肝、腎功能不全及嚴(yán)重心、腦血管疾病。入選病例共分為三組，非萎縮性胃炎組（對照組）50例，其中男20例，女30例；年齡30～68歲，平均（55.2±12.8）歲。萎縮性胃炎組55例，其中男27例，女28例；年齡33～72歲，平均（57.6±12.8）歲。胃癌組（包括早期及進展期胃癌）67例，男36例，女31例；年齡32～70歲，平均（56.0±13.6）歲。該研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。三組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 檢查方法

1.2.1 血清學(xué)檢測 受檢者留取空腹血約4～5 mL，在2 h內(nèi)對血漿進行分離得到血清，放置于-20℃凍存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫法（ELISA）對血清PGⅠ、PGⅡ和G-17進行測定，計算得出PGR（PGⅠ/PGⅡ）。具體方法參照各個試劑盒說明書（德國必歐翰公司）進行操作。

1.2.2 NBI-ME內(nèi)鏡精查和胃黏膜活檢 采用Olympus GIF-H260Z型內(nèi)鏡，內(nèi)鏡燈光CLV-260S，主機為Olympus CV-260SL。該內(nèi)鏡可以進行普通內(nèi)鏡（common white light imaging，C-WLI）檢查，也可以通過按鍵轉(zhuǎn)換為NBI（窄帶成像）加放大模式行內(nèi)鏡精查。

患者檢查前8～12 h禁飲食，15 min前口服10 mL鹽酸達克羅寧膠漿（揚子江藥業(yè)集團有限公司）。由1位有經(jīng)驗的醫(yī)師首先在普通白光內(nèi)鏡下觀察，對可疑病變區(qū)用清水、二甲硅油散（自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司）及/或鏈酶蛋白酶顆粒（北京泰德制藥股份有限公司）沖洗胃黏膜表面污物及黏液，NBI-ME指導(dǎo)靶向活檢，在可疑病變區(qū)取1～3塊組織，固定于甲醛溶液中，切片后行HE染色。由兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師獨立閱片后做出病理診斷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 觀察指標(biāo)

以病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0，并且G-17≥15 pmol/L[13]為參考，以15 pmol/L為診斷界值，評價G-17診斷胃癌的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確度。敏感度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%，特異度=真陰性/（假陽性+真陰性）×100%，陽性預(yù)測值=真陽性/（真陽性+假陽性）×100%，陰性預(yù)測值=真陰性/（假陰性+真陰性）×100%，準(zhǔn)確度=（真陽性+真陰性）/（真陽性+假陽性+假陰性+真陰性）×100%。以70 μg/L為臨界值評價PGⅠ診斷胃癌的上述各項指標(biāo)，以7.0為臨界值評價PGR診斷胃癌的上述指標(biāo)，評價各指標(biāo)對胃癌診斷效果。

2 結(jié)果

2.1 三組患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和G-17水平的比較

與對照組比較，萎縮性胃炎組和胃癌組的PGⅠ和PGR水平均較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；與萎縮性胃炎組比較，胃癌組PGⅠ和PGR水平均較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。與對照組比較，萎縮性胃炎組和胃癌組G-17水平均較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；與萎縮性胃炎組比較，胃癌組G-17水平較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。三組PGⅡ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 血清PGⅠ、PGR和G-17對胃癌的診斷效能

以病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，PGⅠ診斷胃癌有較高的敏感度和特異度，但診斷準(zhǔn)確度較低；PGR診斷胃癌有較高的特異度和準(zhǔn)確度；G-17診斷胃癌存在較高的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度。見表2。

2.3 血清PGⅠ、PGR和G-17聯(lián)合檢查對胃癌的診斷效能

G-17聯(lián)合PGⅠ，即當(dāng)血清中PGⅠ≤70 μg/L且G-17≥15 pmol/L考慮患者患胃癌可能性大，評價PGⅠ聯(lián)合G-17對胃癌診斷的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度。以PGR≤7.0且G-17 ≥15 pmol/L評價PGR聯(lián)合G-17對胃癌診斷的各項指標(biāo)。見表3。

2.4 內(nèi)鏡檢查結(jié)果

胃黏膜發(fā)生萎縮時普通胃鏡下胃黏膜變薄，紅白相間，白相為主。早期胃癌表現(xiàn)為邊界清楚的隆起性、凹陷性改變。進展期胃癌呈巨大潰瘍型改變，呈浸潤生長，邊界不清。應(yīng)用NBI-ME觀察胃黏膜萎縮時出現(xiàn)腺管稀疏而粗大。早期癌變NBI-ME下可表現(xiàn)為：胃黏膜細微結(jié)構(gòu)消失或腺管開口不規(guī)整或粗糙紊亂。進展期胃癌多呈潰瘍浸潤性改變，質(zhì)脆易出血，表面被污苔，應(yīng)用靶向活檢加病理檢查可以做出最終診斷。

3 討論

胃癌作為消化內(nèi)科常見腫瘤，其死亡率高，治愈率低，故早期發(fā)現(xiàn)胃黏膜萎縮、腸化生或異型增生等癌前病變，從而早期干預(yù)治療能夠降低胃癌的發(fā)生率。目前診斷胃黏膜病變主要通過胃鏡檢查，在篩選早期胃癌方面具有一定的局限性，所以選擇一種簡單可靠的血清學(xué)指標(biāo)首先進行篩查，指標(biāo)異常的患者再接受內(nèi)鏡下檢查更符合臨床需求。血清PG及G-17是胃內(nèi)常見激素，其中血清PG屬于胃蛋白酶的一個無活性的前體，在臨床上可分成PGⅠ、PGⅡ兩個亞群[14]。有研究顯示，萎縮性胃炎PGⅠ、PGR水平低于非萎縮性胃炎，且與萎縮程度呈正相關(guān)，低水平血清PGⅠ和PGR可以作為篩查萎縮性胃炎及胃癌高危人群的標(biāo)志[15]。有學(xué)者認(rèn)為血清PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤3可作為胃癌篩查的臨界值，且提出聯(lián)合檢測血清Hp抗體和PG的ABC篩查方法[16]，我國專家共識意見建議聯(lián)合檢測血清G-17、PG、PGR，以提高評估胃黏膜萎縮范圍及程度的準(zhǔn)確性，提出國內(nèi)高發(fā)區(qū)胃癌篩查采用血清PGⅠ≤70 μg/L和PGR≤7.0[17-19]。胃泌素是一種重要的胃腸激素，主要由胃竇G細胞分泌，其血清水平受胃內(nèi)pH、G細胞數(shù)量和分泌能力的共同影響[20]。有研究顯示，血清中G-17、PG-Ⅱ和PGR的陽性檢出變化與Hp感染有一定的相關(guān)性，可對胃癌高危人群進行篩查[21]。有研究顯示，不同病理類型的胃黏膜病變患者的血清PGⅠ、PGR和G-17水平存在差異[22]。慢性萎縮性胃炎、腸化生及異型增生是胃癌的常見癌前病變，其可導(dǎo)致血清PG和G-17的變化。

Kitahara等[20]在日本一項包含5113例胃癌的橫斷面研究中，檢測PGⅠ、PGⅡ，以胃鏡加病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，最佳診斷界值為PGⅠ<70 ng/mL和PGR<3，敏感度為84.6%，特異度為73.5%。Shiotani等[21]的研究表明，以PGⅠ<45 ng/L和G-17>60 pmol/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷胃癌的敏感度和特異度分別為83%和68%。Sun等[22]在我國納入4046例樣本的研究表明，血清G-17診斷胃癌的最佳界值為10.7 pmol/L，敏感度和特異度分別為50%和83%。本研究中，與對照組比較，萎縮性胃炎組、胃癌組的PGⅠ水平及PGR降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。并且以NBI-ME指導(dǎo)病理為金標(biāo)準(zhǔn)，選擇70 μg/L為最佳臨界值評價PGⅠ診斷胃癌的敏感度為71.87%，特異度為89.18%，陽性預(yù)測值為25.84%，陰性預(yù)測值為89.15%，準(zhǔn)確度為56.39%；以7.0為臨界值評價PGR診斷胃癌的敏感度為41.93%，特異度為82.97%，陽性預(yù)測值為35.14%，陰性預(yù)測值為86.67%，準(zhǔn)確度為75.58%。選擇15 pmol/L為診斷界值，評價G-17診斷胃癌的敏感度為60.61%，特異度為71.22%，陽性預(yù)測值為33.33%，陰性預(yù)測值為88.39%，準(zhǔn)確度為69.19%。因胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生及胃癌可導(dǎo)致主細胞數(shù)量明顯減少，血清PGⅠ隨之降低，但分泌PGⅡ的細胞分布廣泛，因而血清PGⅡ水平反而升高。故本研究結(jié)果顯示萎縮性胃炎和胃癌組PGⅠ和PGR水平均低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。本研究首先選擇單一的PGⅠ、PGR或G-17為指標(biāo)進行檢測胃癌，單一指標(biāo)存在對胃癌的檢測有較低的準(zhǔn)確度，需要進行聯(lián)合檢測具有較大臨床意義。朱春平等[23]的1122例多中心橫斷面研究顯示，G-17聯(lián)合PGR運用于大規(guī)模胃癌篩查，有助于提高胃癌早期診斷率。本研究中應(yīng)用聯(lián)合指標(biāo)篩查胃癌，G-17聯(lián)合PGR診斷胃癌的敏感度為51.35%，特異度為92.59%，準(zhǔn)確度為83.72%；G-17聯(lián)合PGⅠ診斷胃癌的敏感度為47.37%，特異度為83.58%，準(zhǔn)確度為75.58%。兩組間準(zhǔn)確度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），G-17聯(lián)合PGR能更好地評價胃癌的診斷，對于萎縮性胃炎及胃癌的篩查更為適合，考慮其中PGR結(jié)果可同時評價PGⅠ和PGⅡ的兩種因素有關(guān)，表明聯(lián)合檢查對胃黏膜病變的反應(yīng)更為顯著。

內(nèi)鏡加活檢為診斷胃黏膜病變的重要方法，但部分患者因存在禁忌證無法進行胃鏡檢查?！吨袊瘍?nèi)鏡活組織檢查與病理學(xué)檢查規(guī)范專家共識》指出對疑似為萎縮性胃炎者，應(yīng)在胃角、胃竇距幽門2～3 cm的大彎和小彎側(cè)，胃體距賁門8 cm的大彎側(cè)和小彎側(cè)，共取材5塊進行活檢[24]?！吨袊晕秆坠沧R意見2017》指出放大內(nèi)鏡結(jié)合染色能清楚顯示胃黏膜微小結(jié)構(gòu)，可指導(dǎo)靶向活檢，對胃炎的診斷和鑒別診斷以及早期發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變和腸化生具有重要意義[25]。故如何減少內(nèi)鏡下活組織檢查的數(shù)量，且可以提高病變陽性檢出率是需要進一步解決的問題。NBI系統(tǒng)通過增加光源中的濾光板干涉藍/綠濾光片，將寬帶光譜進行過濾、窄化，從而提高了黏膜和黏膜下血管成像的對比度和清晰度，而放大觀察時更可充分顯示黏膜腺管開口特點和血管的走行。國外有研究報導(dǎo)，采取普通內(nèi)鏡檢查后聯(lián)合NBI-ME檢查，在明確病灶分界線（DL）后觀察其不規(guī)則微血管結(jié)構(gòu)（IMVP）是發(fā)現(xiàn)早期凹陷型胃癌的一種精確、有效的診斷策略[20]。故可以應(yīng)用C-WLI聯(lián)合NBI-ME序貫檢查的方法對胃黏膜進行精查。有研究顯示[21]，電子染色放大內(nèi)鏡對慢性胃炎和胃癌前病變具有較高的敏感性和特異性。宋潔瑩等[26]對113例可疑胃部黏膜早期病變的患者應(yīng)用NBI-ME觀察，評估NBI-ME在胃黏膜病變靶向活檢中的意義，得出結(jié)論NBI-ME指導(dǎo)靶向活檢具有重要意義。本研究結(jié)果提示，對經(jīng)過血清學(xué)篩查然后行NBI-ME精查，可以提高萎縮性胃炎、異型增生及早期胃癌的診斷陽性率。

本研究結(jié)果顯示，PG、G-17參與了胃癌的發(fā)生及發(fā)展過程，可作為篩查早期胃癌的重要血清指標(biāo)，且聯(lián)合指標(biāo)篩查能夠提高篩查診斷準(zhǔn)確度。在進行血清學(xué)指標(biāo)檢查基礎(chǔ)上進行NBI-ME精查有助于萎縮性胃炎、腸化生、異型增生及胃癌的早期診斷。由于本研究樣本量較小，所以需要大樣本、多中心的研究進一步證實。

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（收稿日期：2018-05-04 本文編輯：金 虹）