馬文青 張旭光 趙海泉 徐永茂

[摘要] 目的 研究早期放療聯(lián)合EP（足葉乙甙+順鉑）或EC（足葉乙甙+卡鉑）方案治療局限期小細(xì)胞肺癌（LSCLC）的臨床效果、安全性及對(duì)血清Ki-67和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平的影響。 方法 選取2013年1月～2014年12月解放軍第九七醫(yī)院放療科收治的LSCLC患者70例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為EP組和EC組，每組各35例，EP組采用足葉乙甙+順鉑化療，EC組采用足葉乙甙+卡鉑化療，21 d為1周期，共治療6周期，同時(shí)在連續(xù)化療2個(gè)周期后開(kāi)始同步放療，放化療結(jié)束后評(píng)價(jià)近期臨床療效、不良反應(yīng)，并對(duì)其生存期進(jìn)行隨訪，同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組治療前后血清Ki-67和VEGF水平。 結(jié)果 EP組有效率為71.43%，疾病控制率為85.71%；EC組有效率為68.57%，疾病控制率為80.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。EP組患者總生存期（OS）為21.6個(gè)月，1年生存率為74.29%；EC組患者OS為22.1個(gè)月，1年生存率為77.14%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。EP組骨髓抑制（中性粒細(xì)胞、血小板減少）發(fā)生率低于EC組（P < 0.05），而在消化道反應(yīng)、放射性肺炎、食管炎、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率較EC組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組治療后血清Ki-67和VEGF水平均明顯降低，但EP組降低更明顯（P < 0.05）。 結(jié)論 早期放療聯(lián)合EP或EC方案對(duì)LSCLC患者近期療效及生存情況的影響無(wú)明顯差異，但早期放療聯(lián)合EP方案不良反應(yīng)較輕，對(duì)血清Ki-67和VEGF水平影響更明顯。

[關(guān)鍵詞] 局限期小細(xì)胞肺癌；EP；EC；早期放療；療效

[中圖分類號(hào)] R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）10（b）-0096-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect and security on early radiotherapy combined with EP or EC therapy for limited-stage small cell lung cancer （LSCLC） and the influence on levels of the serum Ki-67 and VEGF. Methods A total of 70 cases with LSCLC in Department of Radiotherapy， the 97th Hospital of People′s Liberation Army from January 2013 to December 2014 were selected， and they were divided into EP group and EC group by the random number table method， with 35 cases in each group. The EP group was treated with VP-16 and DDP， while EC group was treated with and VP-16 and CBP. A treating course was 21 days， and both groups were treated for 6 courses. Concurrent radiotherapy was initiated after 2 courses of continuous chemotherapy. The clinical effect and adverse reactions were evaluated； the survival time was followed up. The levels of serum Ki-67 and VEGF before and after treatment were tested via ELISA. Results In EP group， the effective rate was 71.43%， and the disease control rate was 85.71%， while in EC group， they were 68.57%， 80.00% respectively， and there was no significant difference （P > 0.05）. In EP group， the overall survival time （OS） was 21.6 months， the 1-year survival rate was 74.29%， while in EC group， the OS was 22.1 months， the 1-year survival rate was 77.14%， and there was no significant difference （P > 0.05）. The adverse reactions rate of bone marrow suppression （neutrophile granulocyte， platelet decrease） was lower in EP group， while rate of gastrointestinal reaction， radiation pneumonitis， oesophagitis， abnormal liver function between the two groups had no significant difference （P > 0.05）. Compared with the levels of Ki-67， VEGF before treatment， the levels of Ki-67， VEGF decreased remarkably in the two groups after treatment， while more obvious in EC group（P < 0.05）. Conclusion There is no significant difference with the short-term effect in LSCLC between EP or EC therapy combined with early radiotherapy treatment， but EP therapy has fewer adverse reactions， with more obvious effect on suppressing the levels of serum Ki-67 and VEGF.

[Key words] Lmited-stage small cell lung cancer； EP； EC； Early radiotherapy； Clinical effect

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中惡性度最高的腫瘤，惡性程度高、侵襲力強(qiáng)，倍增時(shí)間短，增殖快。其中局限期小細(xì)胞肺癌（limited-SCLC，LSCLC）約占SCLC40%，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案是胸部放療聯(lián)合以EP（足葉乙甙+順鉑）或EC方案（足葉乙甙+卡鉑）為主的化療[1-2]。目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究證實(shí)，早期放療能使LSCLC患者生存期明顯獲益，因而早期放療聯(lián)合化療已成為目前LSCLC患者治療的共識(shí)，但關(guān)于其治療效果和安全性仍有爭(zhēng)議[3-4]。為此本研究選取解放軍第九七醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）行早期放療聯(lián)合EP或EC方案的70例LSCLC患者臨床資料，對(duì)其生存期進(jìn)行隨訪，旨在進(jìn)一步證實(shí)該治療模式的臨床效果和安全性，從而指導(dǎo)臨床治療決策的制訂，提高患者生活治療，改善預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院腫瘤科和呼吸內(nèi)科2013年1月～2014年12月收治的LSCLC患者70例，其中男44例，女26例；年齡42～70歲，中位年齡56歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)制定的LSCLC臨床診斷[5]，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診局限期；②預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，ECOG-PS評(píng)分為0～2分；③知情同意且積極配合治療；④治療前無(wú)放化療史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①TNM分期后考慮手術(shù)或曾有化療史者；②心肝腎等重要臟器功能存在嚴(yán)重障礙者，合并未控制的嚴(yán)重感染；③未找到可供測(cè)量的或評(píng)價(jià)的實(shí)體瘤；④骨髓造血功能異常；⑤明顯化療禁忌證。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為EP組和EC組，每組各35例。其中，EP組男23例，女12例；年齡43～70歲，中位年齡55歲；臨床分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期23例，Ⅳ期10例。EC組男21例，女14例；年齡42～69歲，中位年齡57歲；臨床分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期22例，Ⅳ期10例。兩組在性別、年齡、病情等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法

EP方案：足葉乙甙（VP-16）120 mg/m2靜滴，第1～3天；順鉑（DDP）60 mg/m2靜滴，第1天。EC方案：足葉乙甙（VP-16）100 mg/m2，靜滴，第1～3天；卡鉑（AUC）50 mg/m2，靜滴，第1天。21 d為1個(gè)周期，共治療6周期，同時(shí)在連續(xù)化療2個(gè)周期后開(kāi)始同步放療。

胸部放療：采用三維適形放療技術(shù)，TiGRT TPS V1.0治療計(jì)劃系統(tǒng)，于CT圖像上定位勾畫(huà)靶區(qū)，縱隔窗勾畫(huà)縱隔內(nèi)腫物、陽(yáng)性淋巴結(jié)及正常器官，肺組織窗勾畫(huà)肺內(nèi)病變。大體腫瘤靶區(qū)（GTV）包括肺部病灶和縱隔內(nèi)腫大淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（CTV）為在GTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm，并包括化療前影像學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個(gè)淋巴引流區(qū)，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為在CTV基礎(chǔ)上向周圍方向均勻外擴(kuò)0.5 cm。PTV處方劑量：50～63 Gy/25～30 f，單次劑量：1.8～2.1 Gy，5次/周，總劑量38～64 Gy。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效：整個(gè)放化療結(jié)束后，按RECIST1.1療效標(biāo)準(zhǔn)[6-7]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和病情進(jìn)展（PD）。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。②不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)第3版（CTCAE v3.0）[8]來(lái)評(píng)價(jià)，主要包括放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制等不良反應(yīng)。③隨訪：隨訪時(shí)間為6～40個(gè)月，觀察總生存期（OS）（從LSCLC確診日期開(kāi)始至死亡日期）和1年生存率。④血清Ki-67、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：取兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心，離心10 min，分離血清1 mL，應(yīng)用ELISA法測(cè)定治療前后血清Ki-67和VEGF水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者均順利完成整個(gè)治療，EP組CR 3例、PR 22例、SD 5例、PD 5例，有效率為71.43%，疾病控制率為85.71%；EC組CR 2例、PR 22例、SD 4例、PD 6例，有效率為68.57%，疾病控制率為80.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.489、0.440，P = 0.417、0.501）。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組化療方案主要不良反應(yīng)集中在骨髓抑制（中性粒減少、血紅蛋白、血小板降低）、消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性、放射性食管炎、肺炎等方面，但均可耐受。EP組中性粒細(xì)胞、血小板減少的發(fā)生率低于EC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；在消化道反應(yīng)、肝功能異常、周圍神經(jīng)毒性等方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組生存率比較

EP組患者OS為21.6個(gè)月，1年生存率為74.29%（26/35）；EC組患者OS為22.1個(gè)月，1年生存率為77.14%（27/35）。兩組OS與1年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2 = 0.845，P = 0.358）。

2.4 兩組血清Ki-67和VEGF水平比較

兩組治療前血清Ki-67、VEGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后血清Ki-67、VEGF水平均較治療前明顯降低，但EP組下降趨勢(shì)更為明顯（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

SCLC具有惡性程度高、侵襲力強(qiáng)，倍增時(shí)間短和易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，其對(duì)放化療敏感[9]。國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)資料顯示即使較早期的L-SCLC經(jīng)聯(lián)合放化療后中位PFS不超過(guò)12個(gè)月，平均生存期為12～20個(gè)月，5年生存率僅為3%～5%[10-11]。根據(jù)《中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)（2016年版）》[3]，LSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是同步放化療，且多項(xiàng)研究顯示早放療較晚放療能給LSCLC患者帶來(lái)更多的生存獲益[12]，其生物學(xué)基礎(chǔ)是腫瘤化療初期，加速放療能有效抑制腫瘤細(xì)胞的再群體化。

目前臨床研究較多的化療藥物包括VP-16、紫杉醇、依立替康、拓?fù)涮婵档?。VP-16系DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ型抑制劑，作用于特定的細(xì)胞周期，形成藥物-酶-DNA特異性復(fù)合物，抑制DNA修復(fù)[13]。DDP為鉑類金屬絡(luò)合物，作用于DNA雙鏈和交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物或與胞漿蛋白及核蛋白靶向結(jié)合，抑制DNA復(fù)制[14]?？ㄣK為第二代鉑類藥物，作用于DNA的鳥(niǎo)嘌呤，引起DNA鏈交聯(lián)，抑制其螺旋解鏈，破壞DNA合成[15-16]。

本研究結(jié)果顯示EP方案和EC方案聯(lián)合放療在近期有效率和病情控制率方面、OS和1年生存率方面均無(wú)明顯差異。陳華林等[17]對(duì)68例LSCLC患者行早放療聯(lián)合EP方案治療，結(jié)果顯示有效率為88.2%，1年生存率為79.4%。蘇景偉等[18]回顧性分析109例行局部同步放療聯(lián)合EC方案的LSCLC患者，發(fā)現(xiàn)總有效率為87.9%，1年生存率為73.8%，與本研究結(jié)果基本一致。在不良反應(yīng)方面，早放療聯(lián)合EP方案在骨髓抑制，主要集中在中性粒細(xì)胞、血小板的降低方面，較EC方案組更安全，而在其他方面則無(wú)明顯差異。

Ki-67作為最常用的細(xì)胞增殖標(biāo)志物之一，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切關(guān)聯(lián)，在細(xì)胞的G1、Gs、G2以及M期該因子皆有表達(dá)，可準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性[19-20]。VEGF能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，從而促進(jìn)腫瘤血管形成，是腫瘤惡性度及侵襲力的重要評(píng)估指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清Ki-67、VEGF水平較治療前均明顯降低，但EP組降低更明顯，即抑制LSCLC患者血清Ki-67、VEGF水平更顯著。

綜上所述，早放療聯(lián)合EP方案在LSCLC近期療效及生存情況方面較早放療聯(lián)合EC方案無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但前者毒性反應(yīng)較輕，對(duì)血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更顯著。本研究仍有不足，即納入病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、找尋更多特異性較強(qiáng)的標(biāo)志物深入研究。

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（收稿日期：2018-06-02 本文編輯：金 虹）