邱婷婷，馬 琳，盧 強，凌文武，羅 燕

(四川大學華西醫(yī)院超聲科，四川 成都 610041)

肝臟儲備功能是指肝臟在受到各種致病因子損傷或在部分切除后，健存的肝實質細胞發(fā)揮正常功能的總和。肝臟儲備功能的評估在肝臟內、外科均有重要意義。在外科領域，肝儲備功能的評估有助于確定安全肝切除范圍，從而降低術后肝功能不全等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]；在肝臟內科領域，有助于早期識別潛在的肝損傷，評價中晚期肝病的藥物治療效果、判斷預后等[2]。評估肝臟儲備功能的方法較多，如Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級、終末期肝病模型(model for end stage liver disease， MELD)評分、常規(guī)血生化指標(如人血白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶及膽紅素)、影像學檢查、藥物代謝實驗[吲哚菁綠清除試驗(indocyanine green, ICG)、利多卡因代謝試驗等]、能量負荷檢測(動脈血酮體比測定)等。其中影像學分級和生化功能表現(xiàn)是評估肝臟儲備功能的兩個主要發(fā)展方向，且兩者有效結合可更全面地反映肝臟的整體功能狀況。ICG清除試驗評估肝臟儲備功能的應用價值在肝臟外科領域已被認可，在肝臟內科、肝臟介入等領域的應用研究也在逐步深入。影像學，尤其是功能影像學，在評估肝臟儲備功能的基礎上結合了肝臟形態(tài)學的改變，可更全面、準確、便捷地評估肝臟儲備功能。因此，本文對影像學評估肝臟儲備功能的研究進展及其與ICG清除試驗的關系進行綜述。

1 ICG清除試驗

ICG清除試驗是一種動態(tài)、定量評估肝臟儲備功能的檢查方法，具有微創(chuàng)、簡便、快速、敏感度及特異度均較高等優(yōu)點。ICG是一種水溶性、帶負電荷的三碳花菁類紅外感光深藍綠色染料，經靜脈注入機體后與血漿蛋白結合，再選擇性地被肝細胞攝取后排入膽汁，經腸道通過糞便以原形排出，不參與生物轉化、肝腸循環(huán)，也不被肝外組織攝取或排出[3]。因此，ICG是反映肝臟儲備功能較為理想的物質。影響ICG清除試驗的因素有肝血流量、功能性肝細胞數(shù)、膽道通暢情況及血漿蛋白含量等[3]。ICG安全無毒，目前ICG相關不良反應罕見，但由于其含有碘成分，碘過敏或甲狀腺功能亢進者慎用。ICG清除試驗中常用于反映肝儲備功能的參數(shù)有：①ICG血漿消失率(ICG-plasma disappearance rate, ICG-PDR)指靜脈團注ICG 1 min后血漿中ICG消失的百分比；②ICG清除率(clearance-ICG, Cl-ICG)指單位時間內清除ICG的血漿容積；③ICG 15 min滯留率(ICG-Retention 15, ICGR 15)指靜脈團注ICG 15 min后血液中滯留的ICG百分比。上述參數(shù)的測量方法有：①分光光度法，為經典測量法，但需定時采血，操作較復雜[4]；②脈搏色素密度測定法，利用肝臟儲備功能分析系統(tǒng)(如DDG-3300K)及鼻翼或手指感光探頭獲取ICG清除試驗各參數(shù)，無需反復采血，操作簡便，創(chuàng)傷輕微[5]。ICGR 15<10%，肝儲備功能良好；10%40%，肝臟儲備功能重度受損[1,5]。在肝臟外科領域ICG清除試驗有助于指導術式的選擇及安全肝切除范圍。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》提到[6]：ICGR 15在正常范圍內是肝切除術的適應證之一，如ICGR 15<14%，可進行肝大塊切除?！度毡緰|京大學肝臟切除安全限量的評估標準》[7]認為ICGR 15>40%是肝臟切除手術的禁忌證，此時肝臟代償功能較差。在肝臟內科領域ICG清除試驗較常規(guī)肝功能血生化指標可更早地發(fā)現(xiàn)肝功能不全，有利于對疾病進行早期治療，也有助于對肝病患者進行疾病轉歸預測及治療效果評判[2,6]。

2 影像學檢查評估肝臟儲備功能

2.1 CT 基于MSCT的三維重建技術及肝臟體積與肝臟功能的相關性，通過測量肝臟總體積、腫瘤體積及殘肝體積評估手術風險，預測術后并發(fā)癥并指導手術治療已被廣泛應用[8]。雖然其他影像學技術如MRI等也可實現(xiàn)肝臟體積的測量，但CT最為常用，準確率相對較高[9]。CT計算的肝臟體積是形態(tài)學水平的評估，與肝儲備功能有一定的相關性，但無法確切反映肝細胞實質的儲備功能。有研究[10]將MSCT所測得的標準殘肝比(殘肝體積/標準肝體積)與ICGR 15相結合，認為標準殘肝比>25%的無肝硬化患者，或殘肝比≥25%且標準殘肝比與ICGR 15之比>1.9的肝硬化患者，可耐受大肝癌切除術。國內也有研究[11]將ICGR 15聯(lián)合標準殘肝比分析110例接受精準肝切除的巨大肝癌患者，發(fā)現(xiàn)ICGR 15聯(lián)合標準殘肝比可較好地預測肝功能不全。此外，采用CT灌注成像、雙能CT的碘定量、氙CT等獲取的肝血流動力學參數(shù)也可用于評估慢性肝臟疾病，尤其肝硬化時肝臟儲備功能的改變[12-13]。Takahashi等[13]采用氙CT對35例酒精性肝硬化患者進行肝血流動力學參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)門靜脈血流量(portal vein tissue blood flow, PVTF)與ICGR 15呈負相關(r=-0.468，P<0.01)。采用CT獲取肝臟血流動力學參數(shù)主要存在以下問題：①動脈期開始掃描時間的選擇對血流動力學參數(shù)影響較大；②碘對比劑可經血管彌散至間質，影響血流動力學參數(shù)測量的準確性；③電離輻射。

2.2 MRI 近年來，釓塞酸二鈉增強MRI定量評估肝臟儲備功能成為研究熱點[14]。釓塞酸二鈉經靜脈注射后，可選擇性地被肝細胞攝取并經膽汁和腎臟排泄，其代謝途徑與ICG相似。因此，釓塞酸二鈉不僅可作為一種顯像劑，且可在一定程度上反映肝臟的儲備功能，有研究[14-15]表明肝細胞對釓塞酸二鈉的攝取率與ICGR 15有較好的相關性。釓塞酸二鈉增強掃描無輻射、可同時實現(xiàn)結構和功能的評估，但較昂貴，目前仍處于研究階段。磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography， MRE)是一種非侵入性地評價器官硬度的技術，可有效地評估肝纖維化[16]。MRE不受患者肥胖、腹腔積液等因素的影響，可獲得全部或局部肝臟的硬度值，但費用較高，檢查時需患者長期屏氣。Li等[17]采用MRE測量32例肝癌患者非腫瘤肝組織的硬度值，并探討其與ICGR 15之間的相關性，發(fā)現(xiàn)肝細胞癌患者非腫瘤肝組織的平均硬度值與ICGR 15呈顯著正相關(r=0.746，P<0.01)。

2.3 SPECT 去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)是哺乳動物肝細胞所特有的一種半乳糖受體，其數(shù)量和功能可直接反映肝細胞的功能狀態(tài)。肝細胞受損時，ASGPR的表達及功能會不同程度降低[18]。核醫(yī)學利用锝標記的半乳糖化人血白蛋白通過SPECT檢測ASGPR的數(shù)量和功能，獲取功能性肝臟體積、肝攝取率及肝攝取密度等參數(shù)，用于定量評估肝臟功能[19]，但其與ICG清除試驗的相關性還有待研究。SPECT設備價格昂貴，有輻射，目前其應用還較局限。

2.4 超聲檢查評估肝臟儲備功能

2.4.1 彈性超聲 近年來，彈性超聲發(fā)展迅速，瞬時彈性超聲(transient elastography, TE)、點剪切波彈性超聲(point shear-wave elastography， pSWE)和實時剪切波彈性超聲(real time shear wave elastography， 2D-SWE)等可快速、簡便、無創(chuàng)、定量地評估肝臟硬度。隨著肝纖維化程度的加重，肝臟硬度逐漸升高，剪切波在肝內的傳播速度增快，剪切波傳播速度與肝纖維化程度間表現(xiàn)出較強的相關性[20-21]。但彈性超聲反映肝臟的物理學性質，其改變與肝臟儲備功能改變的關系尚未明確。Feng等[22]采用2D-SWE測量肝纖維動物模型的肝臟硬度，并采用利多卡因代謝試驗評價肝臟儲備功能，發(fā)現(xiàn)肝臟硬度值與利多卡因代謝產物30 min血漿濃度等參數(shù)呈負相關 (r=-0.642，P=0.013)。

2.4.2 多普勒超聲 彩色及頻譜多普勒超聲有助于評估血流動力學的改變。Yang等[23]建立兔肝纖維化模型，認為隨著肝纖維化的進展，肝循環(huán)指數(shù)逐漸減低，并與ICGR 15呈負相關(r=-0.890，P<0.01)。彩色及頻譜多普勒超聲可快速、無創(chuàng)地檢測血管直徑、流速、阻力指數(shù)及搏動指數(shù)等血流動力學參數(shù)，但敏感度較低；且受檢查者操作經驗、患者本身的條件等因素影響較大，測量標準也尚未統(tǒng)一。

2.4.3 CEUS 基于血池顯像及實時顯像等特點，目前CEUS主要用于定性診斷肝臟局灶性病變，且敏感度和特異度均較高。CEUS在反映肝臟局灶性病變的血流灌注特點與增強CT或MRI相當，甚至更優(yōu)[24-25]。而對于肝臟彌漫性病變，如常見的肝纖維化肝硬化，采用CEUS時間-強度曲線比較不同程度肝纖維化的渡越時間(transit time， TT)評估肝纖維化程度，認為隨著肝纖維化的加重，TT縮短，可能與肝內血管動脈化，肝內肝動脈、門靜脈和肝靜脈間短路、分流等有關[26]。TT在一定程度上可鑒別肝硬化與正常肝臟，但仍較難鑒別不同程度的肝纖維化。此外，肝動脈到達時間、門靜脈到達時間、肝實質峰值強度等參數(shù)也曾用于評估不同程度的肝纖維化，但研究結果尚存爭議。Haimerl等[27]比較ICG-PDR≤16%肝臟儲備功能受損患者組和ICG-PDR>16%肝儲備功能正?；颊呓M門靜脈及肝實質的CEUS定量參數(shù)峰值強度(peak enhancement， PE)、上升時間(rise time, RT)及流入相比率(the wash-in rate， WiR)，發(fā)現(xiàn)2組門靜脈的PE、RT、WiR及肝實質的PE差異有統(tǒng)計學意義，而肝實質的RT、WiR差異無統(tǒng)計學意義。造影劑的種類、劑量及推注方式，不同的成像方式及取樣部位均可影響CEUS定量分析結果[28-29]，因此采用CEUS定量評估不同程度的肝纖維化還需更加深入、系統(tǒng)地研究。

目前，采用靶向超聲造影劑進行肝靶向顯影并用于評估肝臟儲備功能的研究少見。余進洪等[30]以ASGPR為受體，制備以半乳糖化多聚賴氨酸為配體的靶向納米造影劑，并建立了不同程度的急性肝損傷大鼠模型；采用肝靶向超聲顯像檢測大鼠模型ASGPR的含量變化，但未進行ICG清除試驗。采用靶向超聲顯影評估肝儲備功能的關鍵在于靶點的選擇和優(yōu)化、靶向造影劑與靶點結合的牢固性、靶向造影劑自身的穩(wěn)定性及粒徑的大小，與其評估他肝儲備功能的方法比較，該領域還有待更深入的研究。

綜上所述，肝臟儲備功能的評估日益重要，而功能影像學的發(fā)展使肝臟儲備功能的評估也日益便捷、準確、全面、安全。近年來CT、MRI、超聲等影像學技術不斷發(fā)展，各具優(yōu)勢，尤其超聲無輻射，價格較低，設備便攜，且近年來彈性超聲、CEUS等技術發(fā)展迅猛，在評估肝臟儲備功能方面有良好的發(fā)展前景。此外，功能影像學與ICG清除試驗相輔相成，可實現(xiàn)更便捷、準確、全面、無創(chuàng)或微創(chuàng)地評估肝臟儲備功能。

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