陳玲瓏 綜述，曾獻軍 審校

(南昌大學第一附屬醫(yī)院影像科，江西 南昌 330006)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia, ALL)是兒童期最常見的惡性腫瘤?；熕幬飺p害中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致的相關認知損害，又稱為“化療腦”或“化療相關認知損害”。國內(nèi)關于ALL患兒化療相關認知損害的報道鮮見。本文對ALL患兒化療相關認知損害的可能病理機制、神經(jīng)認知功能、MRI表現(xiàn)的研究進展進行綜述。

1 ALL化療相關認知損害的病理生理學及常規(guī)影像學表現(xiàn)

利用多種化療藥可通過ALL患兒血腦屏障的特點，將化療藥經(jīng)鞘內(nèi)注射以預防顱內(nèi)浸潤，但同時也可導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。在ALL的化療藥物中，甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)類藥物主要通過影響中樞系統(tǒng)的葉酸穩(wěn)態(tài)發(fā)揮療效。通過對腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)經(jīng)MTX治療后，5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)水平降低，同型半胱氨酸升高[1]。MTX能可逆性抑制二氫葉酸還原酶，并導致5-MTHF減少，而5-MTHF是葉酸循環(huán)中活性葉酸的主要形式，也是高半胱氨酸再甲基化為甲硫氨酸的共底物。同型半胱氨酸和活化的氨基酸積累，可造成血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的氧化損傷，最終導致神經(jīng)元缺血損傷、死亡和髓鞘形成障礙[2]。另外化療藥直接作用于神經(jīng)膠質細胞可引起白質彌漫的脫髓鞘改變。由于兒童期是大腦發(fā)育的關鍵時期，新形成的髓鞘代謝旺盛而穩(wěn)定性低，較其他時期更易受到化療藥物毒性的影響[3]，尤其前額葉，直至青春期仍在進行髓鞘化，故化療藥物對兒童腦造成的脫髓鞘影響更明顯。同時，化療藥物可誘導少突膠質細胞的早期凋亡，少突膠質細胞富含的鐵離子在髓鞘發(fā)生和穩(wěn)定中具有重要作用，鐵離子的丟失也是脫髓鞘的原因之一。上述多種原因造成的腦白質脫髓鞘改變，常規(guī)MR檢查中最常見于側腦室后角旁，表現(xiàn)為腦白質內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)凝固壞死并融合，進而進展為彌漫、對稱的異常長T2信號，這種毒性作用在停藥后短時內(nèi)消失且復發(fā)較少，但也有少數(shù)患兒可發(fā)展為腦萎縮[4]。

另一種常見的腦損害為左旋門冬酰胺酶(L-Asparaginase, L-ASP)引起的腦梗死，亦常累及腦白質，其解剖基礎為深部腦白質血管較稀疏，血流較少，對缺血更敏感；生理機制為L-ASP引起肝功能異常導致多種蛋白合成障礙，繼而影響凝血功能，且L-ASP與凝血/抗凝失衡有關系[5]。此外，由于患者免疫功能下降且治療導致相關的感染機會增加，顱內(nèi)多種機會致病菌感染亦為常見的并發(fā)癥之一，MR檢查可提供腦膿腫、腦膜炎等并發(fā)癥的依據(jù)[4]。另外，化療導致的局部腦組織水腫或炎性反應可影響神經(jīng)修復功能。因此，多種方式共同作用導致腦損害，或進展為長期的相關認知損害。

化療藥物藥代動力學復雜，與其他支持治療的藥物(抗生素、抗真菌類藥物、精神類藥物)同時使用時也可能產(chǎn)生疊加的毒副作用。常規(guī)MR檢查可對上述化療后短期出現(xiàn)的腦損害提供依據(jù)，對臨床治療及并發(fā)癥的防治有重要意義。

2 ALL化療相關的神經(jīng)認知功能損害

兒童和青少年期認知發(fā)展的特征在于獲得和學習應對日常復雜信息的能力，使其可有效地調(diào)節(jié)自己的注意力和情緒，并解決復雜問題。Krull等[6]對白血病患兒的研究發(fā)現(xiàn)，兒童期ALL化療至完全緩解后(兒童期ALL化療組)，多年仍存在持續(xù)性的認知功能損害，這種遲發(fā)認知功能損害的發(fā)生率高(30%～60%)、個體差異明顯，不同的神經(jīng)認知功能損害發(fā)生率為28.6%～58.9%，并以每年5%的程度逐步加重，提示有必要對腦健康進行持續(xù)監(jiān)測。Harila等[7]研究表明，僅接受化療的兒童期ALL繼發(fā)的化療相關認知功能損害中，受影響最明顯的依次為執(zhí)行功能、注意和記憶，其中記憶力受損的形式較復雜，包括視覺、語言和空間記憶等，12例患兒的言語能力隨時間推移逐漸下降。此外患兒還存在注意力和任務處理速度的持續(xù)下降[6]。

在目前的治療方案中，鞘內(nèi)注射已基本取代中樞照射用于預防中樞浸潤。僅接受化療的患者神經(jīng)認知功能受損程度較接受中樞照射的患者較輕。但有研究[8]表明僅接受化療的患者較健康對照組出現(xiàn)注意缺陷、加工速度和執(zhí)行功能障礙的風險增加。在兒童ALL遺傳易感性的單核苷酸位點突變檢測中發(fā)現(xiàn)，存在MTHFR 1298A>C(rs1801131)基因突變的兒童期ALL化療組發(fā)生認知損害的風險較無位點突變的對照組高7.4倍[9]，主要表現(xiàn)為注意力下降和處理速度減慢，與葉酸在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的作用相對應，表明化療相關認知損害的發(fā)生發(fā)展可能與葉酸通路有關?？傊F(xiàn)有的化療方案會造成不同程度的認知損害，并隨時間呈進行性加重。

3 ALL化療相關認知損害的功能MRI研究進展

3.1 ALL化療相關腦形態(tài)學研究進展 MR的腦形態(tài)學研究可提供常規(guī)影像學不能顯示的ALL化療相關認知損害的證據(jù)。治療相關的腦白質損傷是主要的腦損傷形式之一，不僅于常規(guī)MR檢查中可發(fā)現(xiàn)異常高信號[4]，基于體素的形態(tài)學測量(voxel-based morphometry, VBM)研究[3]中可見白質體積減小，且白質體積減小與注意力、視空間能力、智力和學習成績的低下相關。與白質體積減小程度有關的主要因素包括化療強度、治療時年齡、隨訪時間點等，且女性白質體積減小的程度較男性更顯著[10]。

白質體積定量減小與患者表現(xiàn)的化療相關認知損害有明顯相關性，提示白質體積改變可作為化療神經(jīng)毒性量化指標。Reddick等[9]認為出現(xiàn)認知損害的部分患者在治療過程中出現(xiàn)額葉、顳葉和枕葉皮層下和上縱束的一過性高信號，可能與白質體積減小有關，并提示信息在不同腦區(qū)間可能傳遞障礙。Grenschaft等[11]發(fā)現(xiàn)兒童期ALL化療組雙側大腦半球多個腦區(qū)的皮質表面積較正常對照組減小4.1%～5.5%，損傷部位主要為額上回和扣帶回的左前部分，且患兒執(zhí)行功能(尤其是情緒控制和自我監(jiān)督能力)障礙嚴重程度與皮質表面積的減小呈正相關?？蹘Щ厥乔榫w加工通路的重要部分，主要負責情緒加工，并投射至扣帶回前部。Edelmann等[12]的研究發(fā)現(xiàn)兒童期ALL化療組左側海馬等區(qū)域平均體積小于對照組，并發(fā)現(xiàn)海馬體積減小與記憶力減退有直接關系。海馬和相應大腦皮質共同作用以協(xié)調(diào)發(fā)揮陳述性記憶功能。化療可通過抑制海馬神經(jīng)連通性，影響患兒的顯性記憶。采用VBM可探討ALL化療后腦體積改變與認知損害的關系，為臨床探索ALL患兒化療相關認知損害提供一定的依據(jù)。

3.2 ALL化療相關腦的微結構研究進展 DTI反映ALL患兒在化療后的腦白質細微結構改變，可用來研究髓鞘的破壞程度。各向異性分數(shù)(fractional anisotropy, FA)描述水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例，通常反映纖維束數(shù)目、髓鞘化及白質纖維束的緊密度，F(xiàn)A減低與化療藥物對纖維束細胞結構和軸索完整性的破壞有關[13]。腦結構高度依賴于皮質下白質纖維連接的完整性，是腦功能的解剖基礎。兒童期ALL化療組尾狀核、胼胝體、雙側丘腦前側及扣帶回的白質完整性減低(主要表現(xiàn)為FA減低)[14]，且額枕區(qū)和胼胝體膝部白質FA的減低與加工和運動速度的減低相關，以上異常部位與VBM研究[3]發(fā)現(xiàn)的異常部位基本符合，并可與后續(xù)治療中發(fā)現(xiàn)的特定神經(jīng)認知子功能損害相對應，提示以上結構對化療的易感性高。化療后大腦受損導致的白質脫髓鞘改變，也可引起徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity, RD)值減低。軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity, AD)改變則與軸突的破壞、化療后導致的反應性膠質增生有關。不同部位大腦白質對化療的反應各不相同，表現(xiàn)為不同擴散系數(shù)在時間維度和空間的差異。此外，AD和RD的變化不同步：治療結束時RD的增加達峰值，與治療相關脫髓鞘和局部髓鞘再生的改變相一致；治療結束后1個月左右AD減少最明顯，提示反應性星形細胞增生和/或軸突退化[14]。在空間上，F(xiàn)A和RD的改變分布也不同，扣帶回、穹隆及胼胝體內(nèi)部尤為明顯。上述指標變化的時間、空間差異提示尾狀核、胼胝體、丘腦、扣帶回等結構受破壞的方式各不同，可能因不同病理特性導致，為進一步對化療相關認知損害的病理機制的探討提供不同的信息。

3.3 ALL化療相關的腦功能成像 一般采用BOLD fMRI測量腦局部耗氧量和血流動力學反應，以反映局部神經(jīng)元的活動。疾病及相關治療導致神經(jīng)元的異?；顒?，可直接影響患者腦血流動力學。在工作記憶中起基礎作用的腦區(qū)主要為前額葉及前扣帶回的皮層。大腦激活程度的組間研究[15]中顯示，在執(zhí)行高級別任務時，兒童期ALL化療組BOLD信號激活區(qū)與對照組相似，但前額葉和前扣帶回有更多的含氧血，表明兒童期ALL化療組的這些腦區(qū)需更多能量以達到與健康對照組相同的水平。采用VBM研究[3]發(fā)現(xiàn)，額葉和扣帶回等區(qū)域的白質體積亦減小，表明這些區(qū)域白質體積減小的同時代償性地被激活，以完成相同程度的神經(jīng)認知活動。但Zou等[16]研究發(fā)現(xiàn)，兒童期ALL化療組BOLD信號激活區(qū)域總面積較正常對照組明顯減小。Monje等[17]發(fā)現(xiàn)兒童期ALL化療組海馬體積減小的同時其BOLD信號減低。在記憶編碼任務執(zhí)行中，額葉被激活(BOLD信號升高)，如前額葉背側和腹外側以及扣帶回的背側和前部皮層激活增加，可能是代償性激活，也可能提示無效的化療相關募集[17]。

靜息態(tài)MRI為人腦功能連接、功能網(wǎng)絡研究提供了基礎，在針對不同腦區(qū)的研究中，兒童期ALL化療組大腦多個部位(如雙側海馬、左舌回和左側杏仁核等)均出現(xiàn)功能連接數(shù)量減少，同時發(fā)現(xiàn)與該區(qū)域緊密相關的認知損害(如顏色命名障礙)。以海馬為代表的一些區(qū)域功能連接數(shù)量減少，而在另一些區(qū)域出現(xiàn)代償性的功能連接數(shù)量增加或效率增加的現(xiàn)象，可作為兒童期ALL化療組大腦相關腦區(qū)代償性或功能重塑理論[15]的支持。內(nèi)源性腦功能網(wǎng)絡反映大腦調(diào)節(jié)神經(jīng)資源并分配到目標的過程，內(nèi)源性網(wǎng)絡的穩(wěn)定性不僅取決于灰白質體積，也取決于功能的連通性?；熕幬飳е戮衷钚缘陌踪|破壞，也破壞了內(nèi)源性網(wǎng)絡的連通，網(wǎng)絡連接中斷導致信息處理效率下降[18]。與健康對照相比，兒童期ALL化療組總的腦網(wǎng)絡結構整合性被大規(guī)模破壞，提示靜息態(tài)功能網(wǎng)絡可能已被破壞[19]，從而導致遲發(fā)的、持續(xù)的化療相關認知損害。

總之，現(xiàn)有的病理生理學提示ALL的化療方案存在認知功能損害的風險，可能與葉酸通路相關，認知功能損害的程度與化療強度呈顯著正相關，并將隨時間逐步進展。fMRI研究發(fā)現(xiàn)兒童ALL化療組出現(xiàn)以額葉、顳葉、海馬、胼胝體、扣帶回等多個結構為代表的腦區(qū)白質體積減小、DTI不同指標改變、BOLD信號減低和額葉腦區(qū)BOLD信號代償性增高等改變。因此，有望通過研究化療相關認知損害的臨床特征及與fMRI的關聯(lián)性，探索其相關的病理生理學過程。

[1] Surtees R, Clelland J, Hann I. Demyelination and single-carbon transfer pathway metabolites during the treatment of acute lymphoblastic leukemia: CSF studies. J Clin Oncol, 1998,16(4):1505-1511.

[2] Vezmar S, Schusseler P, Becker A, et al. Methotrexate-associated alterations of the folate and methyl-transfer pathway in the CSF of ALL patients with and without symptoms of neurotoxicity. Pediatr Blood Cancer, 2009,52(1):26-32.

[3] 陳皓，洪楠，孫超，等.白血病治療相關的顱腦并發(fā)癥MRI表現(xiàn).中國醫(yī)學影像技術,2011,27(4):706-709.

[4] 武萬水，劉桂蘭，張樂萍.左旋門冬酰胺酶治療白血病患兒對凝血功能的影響.實用兒科臨床雜志,2006,21(9):555-556.

[5] Krull KR, Sabin ND, Reddick WE, et al. Neurocognitive function and CNS integrity in adult survivors of childhood hodgkin lymphoma. J Clin Oncol, 2012,30(29):3618-3624.

[6] Krull KR, Brinkman TM, Li C, et al. Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the st jude lifetime cohort study. J Clin Oncol, 2013,35(31):4407-4415.

[7] Harila MJ, Winqvist S, Lanning M, et al. Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2009,53(2):156-161.

[8] Kamdar KY, Krull KR, El-Zein RA, et al. Folate pathway polymorphisms predict deficits in attention and processing speed after childhood leukemia therapy. Pediatr Blood Cancer, 2011,57(3):454-460.

[9] Reddick WE, Taghipour DJ, Glass JO, et al. Prognostic factors that increase the risk for reduced white matter volumes and deficits in attention and learning for survivors of childhood cancers. Pediatr Blood Cancer, 2014,61(6):1074-1079.

[10] Tamnes CK, Zeller B, Amlien IK, et al. Cortical surface area and thickness in adult survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2015,62(6):1027-1034.

[11] Genschaft M, Huebner T, Plessow F, et al. Impact of chemotherapy for childhood leukemia on brain morphology and function. PloS One, 2013,8(11):e78599.

[12] Edelmann MN, Krull KR, Liu W, et al. Diffusion tensor imaging and neurocognition in survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Brain, 2014,137(11):2973-2983.

[13] Chapman CH, Nazem-Zadeh M, Lee OE, et al. Regional variation in brain white matter diffusion index changes following chemoradiotherapy: A prospective study using tract-based spatial statistics. PLoS One, 2013,8(3):e57768.

[15] Robinson KE, Livesay KL, Campbell LK, et al. Working memory in survivors of childhood acute lymphocytic leukemia: Functional neuroimaging analyses. Pediatr Blood Cancer, 2009,54(4):585-590.

[16] Zou P, Mulhern RK, Butler RW, et al. BOLD responses to visual stimulation in survivors of childhood cancer. Neuroimage, 2005,24(1):61-69.

[17] Monje M, Thomason ME, Rigolo L, et al. Functional and structural differences in the hippocampus associated with memory deficits in adult survivors of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2013,60(2):293-300.

[18] Kesler SR, Gugel M, Pritchard-Berman M, et al. Altered resting state functional connectivity in young survivors of acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer, 2014,61(7):1295-1299.

[19] Hosseini SM, Hoeft F, Kesler SR. GAT: A graph-theoretical analysis toolbox for analyzing between-group differences in large-scale structural and functional brain networks. PLoS One, 2012,7(7):e40709.