王磊

【摘 要】百草枯中毒發(fā)病急，吸收快，致死率高，且無(wú)特異性解毒藥。百草枯中毒的毒理機(jī)制仍不十分明確。本文對(duì)百草枯中毒的相關(guān)中毒機(jī)制予以綜述。

【關(guān)鍵詞】百草枯；中毒機(jī)制

【中圖分類號(hào)】R487.29 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）20--02

百草枯（paraquat，PQ）又稱為對(duì)草快，是一種在世界范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用的有機(jī)雜環(huán)類接觸性脫葉劑和除草劑，目前在我國(guó)使用廣泛。百草枯對(duì)人畜均有很強(qiáng)的毒性，可經(jīng)皮膚、呼吸道、消化道吸收入人體后引起中毒，是除了有機(jī)磷農(nóng)藥中毒以外最常見(jiàn)的農(nóng)藥中毒類型，人體口服致死量為30～40mg/kg，中毒后死亡率高達(dá)60%以上 [1]。目前臨床上仍缺乏針對(duì)百草枯中毒的特異性解毒劑，主要的處理方法包括對(duì)癥支持治療和藥物治療，但療效有限，因此了解百草枯中毒機(jī)制是臨床醫(yī)師面臨的重要課題。本文就近年來(lái)有關(guān)百草枯中毒機(jī)制進(jìn)展作一綜述。

1 百草枯中毒機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激損傷

正常情況下機(jī)體氧化與抗氧化呈動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，但在自由基產(chǎn)生過(guò)量或抗氧化防御能力下降時(shí)機(jī)體則處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，百草枯中毒時(shí)，百草枯會(huì)進(jìn)入細(xì)胞與氧氣（O2）形成大量超氧陰離子，在氧化物歧化酶（SOD）作用下經(jīng)一系列反應(yīng)后生成過(guò)氧化氫（H2O2）、羥基自由基等等，大大超出了機(jī)體本身的清除能力，進(jìn)而引起一系列不可逆氧化損傷[2]， 有研究表明百草枯患者血清SOD水平顯著降低，而一氧化氮（NO）水平顯著升高，提示在中毒早期肺組織即可出現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷[2]。同時(shí)百草枯消耗了細(xì)胞內(nèi)包括煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（ NADPH） 及細(xì)胞色素P450還原酶在內(nèi)的多種酶，導(dǎo)致超氧陰離子和H2O2水平升高，并通過(guò)歧化過(guò)氧化氫生成羥自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等一系列連鎖反應(yīng)，引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能改變[3]，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

1.2 炎癥反應(yīng)所致?lián)p傷

百草枯吸收入體后，以巨噬細(xì)胞為主的效應(yīng)細(xì)胞會(huì)釋放大量炎性因子，其中包括腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）、磷脂酶 A2（ PLA2）等等。有研究表明并炎性因子會(huì)參與百草枯中毒后的組織器官損傷尤其是肺損傷，將大鼠隨機(jī)分組后分別注入不同劑量百草枯（120mg/kg、60mg/kg、30mg/kg），結(jié)果大鼠肺組織出現(xiàn)炎性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和廣泛彌散的間質(zhì)纖維化表現(xiàn)，且中毒后大鼠血清IL、TNF-α等炎癥因子水平明顯升高，且隨著中毒時(shí)間的延長(zhǎng)其水平逐漸增高，提示在百草枯中毒中細(xì)胞因子水平與肺纖維化的發(fā)生密切 相關(guān)，且呈明顯的劑量依賴[4]，百草枯中毒后炎性因子等使中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等在組織 內(nèi)聚集、浸潤(rùn)、活化，進(jìn)一步釋放氧自由基、蛋白水解，引起多器官功能衰竭是導(dǎo)致死亡的重要原因。

1.3 細(xì)胞凋亡

百草枯可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞凋亡，并能經(jīng)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞自身凋亡。Takeyama 等用人肺上皮樣細(xì)胞系L132進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)百草枯可導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)破壞，阻止細(xì)胞從G1 期進(jìn)入S 期， 進(jìn)而提示百草枯能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。還有研究采用MTT比色法、DAPI染色法、瓊脂糖凝膠電泳法及流式細(xì)胞術(shù)等方法，對(duì)大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（PMVECs）在各濃度百草枯培養(yǎng)基中的變化的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，百草枯在體外能明顯抑制 PMVECs 增殖和促進(jìn)其凋亡[6]，這可能是百草枯中毒后導(dǎo)致急性肺損傷的重要機(jī)制之一，此外，百草枯還可誘導(dǎo)線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，造成線粒體功能障礙，使線粒體內(nèi)膜通透性改變，線粒體內(nèi)膜異常去極化，解耦聯(lián)和基質(zhì)腫脹，造成細(xì)胞凋亡。

1.4 對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響

1.4.1 絲裂素活化蛋白激酶（ MAPKs） 通路

MAPKs可通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞凋亡、分化、增殖等一系列效應(yīng)。劉明偉等發(fā)現(xiàn)正常大鼠肺組織僅有少量磷酸化p38MAPK表達(dá)，但百草枯中毒鼠肺組織內(nèi)，磷酸化p38MAPK活性明顯增強(qiáng)，且支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞及TNF-α、IL-6增高，而抑制MAPKs通路后，肺組織損害減輕[7]，提示MAPKs通路參與了百草枯中毒性肺損傷的發(fā)生。

1.4.2 核因子κB（ NF-κB ） 通路

NF-κB 參與多種炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展，其表達(dá)異常與肺損傷、肺間質(zhì)纖維化密切相關(guān)。NF-κB 作為氧化應(yīng)激敏感型轉(zhuǎn)錄因子，可被百草枯誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量活性氧簇激活[8]。一方面，NF-κB活化后可使宿主炎性細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄增加，并啟動(dòng)其他細(xì)胞合成 IL-6、IL-8等因子，放大炎癥反應(yīng)； 另一方面，NF-κB 對(duì)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、黏附因子、生長(zhǎng)因子及其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的基因轉(zhuǎn)錄均有調(diào)控作用，而這些因素與百草枯中毒性肺損傷有關(guān)。

1.5 其他

最近的研究還發(fā)現(xiàn)百草枯能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)和線粒體內(nèi)鈣超載而加重細(xì)胞損傷 [9]；在大鼠百草枯中毒肺纖維化模型中，中毒后3d肺組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）mRNA 及其催化生成的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）蛋白水平明顯升高，提示局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與了百草枯中毒誘導(dǎo)肺纖維化的形成 [10]。

2 小結(jié)

綜上所述，有關(guān)百草枯中毒的確切機(jī)制仍未完全闡明，可能與氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多因素有關(guān)。因此加大科研投入、進(jìn)一步闡明百草枯中毒機(jī)制，是未來(lái)的研究方向

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