劉 琳，李嶸娟，冷昭廷，李宜嘉，王月麗，楊 婭，蒲利紅，劉國(guó)文

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院超聲心動(dòng)圖室，北京 100029)

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，可通過低密度脂蛋白受體、載脂蛋白B或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9型基因變異引起[1]。FH是最常見的嚴(yán)重單基因遺傳脂質(zhì)代謝性疾病，患者極易早發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD)[2]。左心室壁由心內(nèi)膜層、中間層及心外膜層心肌構(gòu)成，其中心內(nèi)膜層心肌對(duì)缺血損傷最為敏感[3]。相較于傳統(tǒng)基于心腔的超聲心動(dòng)圖參數(shù)，如左心室容積、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular enjectionfraction, LVEF)及室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)等，應(yīng)變可更直接評(píng)估心肌收縮功能[4-5]。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖無角度依賴性，可有效分析心肌形變[6]。早期的斑點(diǎn)追蹤技術(shù)只能將左心室壁作為一個(gè)整體進(jìn)行分析,心肌分層應(yīng)變可分別分析心內(nèi)膜層、中間層和心外膜層的心肌形變[7]。本研究旨在采用基于二維超聲心動(dòng)圖的心肌分層應(yīng)變技術(shù)評(píng)估雜合子型FH(heterozygous FH， HeFH)患者的左心室功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年8月—2016年8月已確診的純合子型FH(homozygous FH, HoFH)先證者為一級(jí)親屬的中國(guó)大陸HeFH患者34例(HeFH組)，男21例，女13例，年齡28～61歲，平均(40.2±8.1)歲。HeFH診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：①低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterolin, LDLC)水平大于同年齡段同性別人群的第95百分位；②一級(jí)親屬有早發(fā)CHD史；③患者本人或其一級(jí)親屬有黃色瘤；④患者一級(jí)親屬LDLC水平大于同年齡段同性別第95百分位?；颊呤状尉驮\時(shí)收集臨床數(shù)據(jù)和超聲心動(dòng)圖圖像，在首次篩查時(shí)均未接受降脂治療。另收集同期年齡與HeFH組相匹配的29名健康志愿者(對(duì)照組)，男16名，女13名，年齡25～60歲，平均(36.4±9.7)歲；入選標(biāo)準(zhǔn)為心電圖和超聲心動(dòng)圖正常，且無任何心臟及高血壓、糖尿病及心律失常等其他系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE Vivid 7超聲診斷儀，3-S相控陣探頭，頻率1.7～3.4 MHz。在二維狀態(tài)下取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面，測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter, LVIDd)、左心室收縮末內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter, LVIDs)、室間隔厚度(interventricular septum thickness, IVS)、室間隔運(yùn)動(dòng)幅度(IVS運(yùn)動(dòng))、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness, LVPW)及左心室運(yùn)動(dòng)幅度(LVPW運(yùn)動(dòng))。于左心室兩腔測(cè)量并記錄左心室舒張末期容積(end-diastolic volume, EDV)和收縮末期容積(end-systolic volume, ESV)，以Simpson法測(cè)量LVEF。于心尖四腔心切面記錄舒張?jiān)缙诙獍昕谘魉俣?E)和舒張晚期二尖瓣口血流速度(A)。于呼氣末采集包含3個(gè)心動(dòng)周期的3個(gè)心尖切面(四腔心、三腔心、兩腔心)動(dòng)態(tài)二維超聲圖像，幀頻40～80幀/秒。于二維心尖切面獲得縱向應(yīng)變(longitudinal strain, LS)。于二維圖像的收縮期描記心內(nèi)膜邊緣，確定每個(gè)心肌節(jié)段的追蹤質(zhì)量，必要時(shí)通過手動(dòng)調(diào)節(jié)描記邊緣。將左心室壁自動(dòng)分為心內(nèi)膜層、中間層及心外膜層。通過自動(dòng)追蹤整個(gè)心動(dòng)周期斑點(diǎn)，生成每一層的LS曲線(圖1)，計(jì)算均值，獲得心內(nèi)膜層縱向應(yīng)變(endocardial LS, LSendo)、心肌層縱向應(yīng)變(myocardial LS, LSmyo)、心外膜層縱向應(yīng)變(epicardial LS, LSepi)。采用EchoPAC(EchoPAC Dimension 08, GE Healthcare)工作站軟件脫機(jī)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。分層應(yīng)變、LDLC與血漿總膽固醇(total cholesterolin, TC)間的關(guān)系采用線性回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組一般情況及常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)見表1、2。HeFH組TC和LDLC高于對(duì)照組(P均<0.001)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterolin， HDLC)低于對(duì)照組(P<0.001)。2組年齡、性別、血壓、心率以及常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

HeFH組和對(duì)照組的分層應(yīng)變結(jié)果見表3。HeFH組LSendo、LSmyo顯著低于對(duì)照組(P<0.001)。2組LSepi差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.38)。LSendo和LSmyo與TC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.509、-0.448，P=0.002、0.008)；LSendo和LSmyo與LDLC呈負(fù)相關(guān)(r=-0.569、-0.534，P均<0.001；圖2)。

3 討論

左心室壁由心內(nèi)膜層、中間層及心外膜層心肌構(gòu)成，其中心內(nèi)膜層心肌對(duì)缺血損傷等有害因素最為敏感[9-10]，由于心內(nèi)膜層心肌主要為縱形纖維，即心內(nèi)膜層的功能主要體現(xiàn)在LS，故本研究旨在探討HeFH患者心肌LS的改變。

超聲心動(dòng)圖在臨床工作中對(duì)評(píng)估左心室功能有重要作用，但常規(guī)超聲心動(dòng)圖無法有效發(fā)現(xiàn)早期、輕微的左心室功能損傷。本研究采用基于二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖的分層應(yīng)變技術(shù)評(píng)估HeFH患者的左心室功能。

本研究HeFH組LVEF均正常，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HeFH組LSendo、LSmyo低于對(duì)照組。前期研究[9-10]證實(shí)，心內(nèi)膜層應(yīng)變對(duì)缺血、壓力、毒素等有害因素更加敏感。因此，推測(cè)HeFH患者的左心室功能損傷從左心室心內(nèi)膜層開始，并向中間層進(jìn)展。

表1 HeFH組與對(duì)照組一般臨床資料比較(±s)

表1 HeFH組與對(duì)照組一般臨床資料比較(±s)

組別年齡(歲)男性[例(%)]心率(次/分)收縮壓(mmHg)HeFH組(n=34)40.2±8.121(61.76)70.03±8.90112.79±13.94對(duì)照組(n=29)36.4±9.716(55.17)67.69±5.56117.41±11.62χ2/t值0.790.280.76-1.53P值0.990.410.210.16組別舒張壓(mmHg)吸煙者[例(%)]TC(mmol/L)LDLC(mmol/L)HDLC(mmol/L)HeFH組(n=34)74.71±8.435(14.71)7.21±1.845.29±1.431.18±0.39對(duì)照組(n=29)77.93±7.014(13.79)4.63±0.512.61±0.381.52±0.25t值-1.662.058.0911.38-5.11P值0.110.42<0.001<0.001<0.001

表2 HeFH組與對(duì)照組常規(guī)超聲參數(shù)比較(±s)

表2 HeFH組與對(duì)照組常規(guī)超聲參數(shù)比較(±s)

組別IVS(mm)IVS運(yùn)動(dòng)LVPW(mm)LVPW運(yùn)動(dòng)LVIDd(mm)HeFH組(n=34)9.26±1.367.47±0.938.91±1.269.66±0.9047.35±3.09對(duì)照組(n=29)9.00±1.007.45±11.068.55±0.919.82±1.5645.90±3.92t值1.210.520.220.211.64P值0.380.930.210.610.11組別LVIDs(mm)LVEF(%)E(cm/s)A(cm/s)E/AHeFH組(n=34)30.32±3.0264.68±3.8982.50±19.9858.09±15.351.56±0.44對(duì)照組(n=29)29.00±2.8465.55±2.9783.72±15.4458.93±11.981.46±0.35t值1.35-1.48-0.86-0.781.09P值0.800.320.790.810.35

圖1 心內(nèi)膜層(A)、中間層(B)、心外膜層(C)左心室LS曲線 (LSendo=19.8%,LSmyo=-17.5%,LSepi=-15.7%)

組別LSendoLSmyoLSepiHeFH組(n=34)-22.43±2.11-19.90±2.00-19.44±3.13對(duì)照組(n=29)-25.86±2.42-22.79±2.00-19.93±1.87t值5.745.031.86P值<0.001<0.0010.380

圖2 HeFH組LSendo、LSmyo與膽固醇水平的相關(guān)性 A. LSendo與TC的相關(guān)性； B.LSmyo與TC的相關(guān)性； C.LSendo與LDLC的相關(guān)性； D.LSendo與LDLC的相關(guān)性

本研究LSendo和LSmyo與TC和LDLC均呈負(fù)相關(guān)。膽固醇水平(尤其是LDLC)越高，LSendo和LSmyo受損越明顯。LDLC異常升高是FH最顯著的特征，且在決定FH的臨床表型中起重要作用[11]。在治療FH時(shí)，降低LDLC水平也是最重要的治療目標(biāo)之一[12]。有研究[13]分析高膽固醇血癥與FH患兒左心室功能，排除其他因素后，發(fā)現(xiàn)高膽固醇狀態(tài)即可損傷左心室功能。由此可見，高膽固醇狀態(tài)除可引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血外，高膽固醇狀態(tài)本身也可能與左心室功能受損有關(guān)。

本研究局限性：樣本量小，結(jié)果仍需擴(kuò)大樣本量及多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證；由于入選的HeFH患者均為中國(guó)大陸患者，其臨床表型等與西方HeFH患者可能存在差異，因此本研究并未采用目前引用較多的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如荷蘭診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；一些影像學(xué)檢查，如冠狀動(dòng)脈CT檢查、冠狀動(dòng)脈造影等可能有助于更好地理解損傷機(jī)制，但由于本組患者均無急性冠狀動(dòng)脈綜合征及其他明顯心血管系統(tǒng)癥狀，故未進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CT等檢查。

總之，分層應(yīng)變可早期發(fā)現(xiàn)HeFH患者左心室功能損傷，且左心室損傷開始于心內(nèi)膜層。

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