吳還梅 ， 陳 軍 ， 盧洪洲 ，

近年來(lái)，人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）合并結(jié)核分枝桿菌（MTΒ）感染逐漸引起世界范圍內(nèi)的重視。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，2015年全球約有1 040萬(wàn)人感染了MTΒ，約有11%病人同時(shí)是HIV感染者；死亡的140萬(wàn)中有40萬(wàn)例為HIV合并MTΒ感染者。約5%肺結(jié)核（TΒ）病人進(jìn)行了HIV檢測(cè)，在HIV陽(yáng)性的TΒ病人中接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的比例為78%。即使如此，目前MTΒ感染引發(fā)的死亡依然是世界十大死亡原因之一[1]。雖然聯(lián)合國(guó)已提出2030年終結(jié)全球HIV和MTΒ感染疫情的戰(zhàn)略目標(biāo)，但探索的道路依舊充滿艱辛。尤其值得注意的是，HIV感染者免疫系統(tǒng)的崩潰和MTΒ感染者耐藥性的出現(xiàn)使得HIV合并MTΒ感染者的治療越發(fā)困難，這也是當(dāng)今亟待解決的問(wèn)題。

1 HIV感染者中免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome， IRIS）的出現(xiàn)以及機(jī)會(huì)性感染

20世紀(jì)末21世紀(jì)初，研究者發(fā)現(xiàn)一些接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人，雖然血漿HIV的RNA水平顯著下降，外周血CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，但臨床病癥表型卻愈發(fā)嚴(yán)重，且通常會(huì)出現(xiàn)一些新的病原微生物的機(jī)會(huì)性感染。這種抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后免疫指標(biāo)恢復(fù)但卻伴隨臨床病情惡化的表型被稱(chēng)為IRIS。

接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人中約有10%～50%會(huì)出現(xiàn)IRIS。根據(jù)目前的研究，IRIS發(fā)生的影響因素包括HIV血漿病毒載量的急劇下降、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療前CD4+T細(xì)胞基數(shù)太小、抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后CD4+T細(xì)胞數(shù)的急劇上升以及機(jī)會(huì)性感染等。臨床上將IRIS分為兩類(lèi)：①啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后新鑒定的感染者，稱(chēng)為揭露型（unmasking）IRIS；②前期接受了治療，但啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案后臨床表征加重的，稱(chēng)為矛盾型（paradoxical）IRIS。后者因表現(xiàn)特征明顯而更易于在臨床診斷中鑒別出來(lái)。目前，對(duì)于兩種臨床IRIS可能的發(fā)生機(jī)制并不清楚，彼此之間機(jī)制的差異也無(wú)從知曉。目前研究最多的IRIS合并機(jī)會(huì)性感染的病原包括隱球菌[2]、巨細(xì)胞病毒[3]、MTΒ[4-5]等。研究顯示超過(guò)31.7%接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人發(fā)展為IRIS，其中一經(jīng)診斷為機(jī)會(huì)性感染便立即啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人或之前從未接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人，以及血漿病毒RNA急速降低的病人更容易發(fā)展為IRIS[6]。且早期啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療發(fā)生IRIS的概率是延后啟動(dòng)治療的2.5倍[7]。但是目前IRIS的發(fā)病率多為部分臨床樣本的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)病機(jī)制也不清楚，尤其是IRIS合并MTΒ感染。

2 結(jié)核相關(guān)IRIS（tuberculosis-associated IRIS，TB-IRIS）的流行病學(xué)

在HIV合并MTΒ感染的病人中，IRIS的發(fā)生率為7%～40%，多數(shù)發(fā)生于抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后6～7周，這一類(lèi)合并感染者發(fā)生的IRIS反應(yīng)稱(chēng)為T(mén)Β-IRIS。目前為止，TΒ-IRIS仍然是一種復(fù)雜并發(fā)癥，病人主要表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)炎癥加重、脾膿腫、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎和MTΒ感染的典型癥狀[5，8-9]。HIV合并結(jié)核性腦膜炎病人遭受TΒ-IRIS的損傷較其他類(lèi)型感染更為嚴(yán)重，因其通常直接損傷腦部神經(jīng)系統(tǒng)[10-11]。對(duì)HIV感染而未啟動(dòng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)核性腦膜炎病人的前瞻性隊(duì)列研究顯示，開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，47%病人發(fā)展為T(mén)Β-IRIS。這些病人有較高的腦脊液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，MTΒ痰培養(yǎng)多為陽(yáng)性[12]。

對(duì)HIV合并MTΒ感染病人進(jìn)行抗結(jié)核治療4周或8～12周后隨即開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，能顯著降低病人發(fā)生IRIS和死亡的概率[12]。HIV感染者免疫系統(tǒng)CD4+T細(xì)胞數(shù)的降低與IRIS出現(xiàn)及MTΒ感染的發(fā)生率有一定聯(lián)系。研究者發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)/μL時(shí)，出現(xiàn)IRIS和MTΒ感染的比例為20.7%；而當(dāng)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于50個(gè)/μL則誘發(fā)TΒ-IRIS的比例僅為17.7%[13]。如若在開(kāi)始抗結(jié)核治療前進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，病人出現(xiàn)TΒ-IRIS的概率會(huì)顯著增加[5]。為了降低HIV合并MTΒ感染病人發(fā)生IRIS的概率，一般建議在抗結(jié)核治療強(qiáng)化后再進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療。

3 TB-IRIS患者免疫系統(tǒng)的變化特征

伴隨著TΒ-IRIS病人的抗原特異性CD4+T細(xì)胞數(shù)上升，Th1型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2（interleukin 2， IL-2）、IL-12、干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）和趨化因子-干擾素誘導(dǎo)蛋白10（interferon induced protein 10， IP-10/CXCL10）、單核因子誘導(dǎo)的IFN-γ（monokine-induced by gamma interferon， MIG/CXCL9）水平均上調(diào)[14]。研究人員對(duì)26個(gè)候選血漿生物標(biāo)記進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)24周的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，TΒ-IRIS病人體內(nèi)，CD4+T細(xì)胞激活誘導(dǎo)表達(dá)的可溶性IL-2受體sCD25的水平一直較高；從第4周開(kāi)始，IL-6、IL-8、IP-10和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的血漿表達(dá)水平均上升[15]。此外IL-7的表達(dá)水平也有升高的趨勢(shì)，其中sCD25和IL-7的基線水平和TΒ-IRIS的發(fā)生直接相關(guān)[16]。這些均提示在TΒ-IRIS病人表現(xiàn)出強(qiáng)烈的促炎性反應(yīng)，CD4+T細(xì)胞的激活反應(yīng)可能發(fā)揮著一定的作用。

進(jìn)一步的研究顯示IL-10和IL-22的血漿水平在TΒ-IRIS病人中是顯著上升的[17]。作者先前的研究顯示CD4+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分比的增加與TΒIRIS沒(méi)有相關(guān)性[18]。Guyot-Revol等[19]的研究也顯示，雖然TΒ病人中FoxP3的表達(dá)上調(diào)，但I(xiàn)L-10和腫瘤生長(zhǎng)因子β（tumor gravth factor-β，TGF-β）mRNA的表達(dá)量卻與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的標(biāo)記沒(méi)有相關(guān)性，提示TΒ病人細(xì)胞中IL-10可能由其他類(lèi)型的細(xì)胞分泌表達(dá)而來(lái)。實(shí)際上已有研究證明，多藥耐藥性TΒ病人體內(nèi)能分泌IL-10的結(jié)核抗原特異性CD8+T細(xì)胞百分比有所上升[20]，這說(shuō)明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在TΒ-IRIS免疫系統(tǒng)失穩(wěn)中也起到一定的作用。

4 TB-IRIS發(fā)生可能的機(jī)制探討情況

機(jī)體在HIV/MTΒ感染的情況下，CD4+細(xì)胞受特異性抗原刺激分化為T(mén)h1型和Th2型細(xì)胞。Th1型細(xì)胞迅速分泌IFN-γ，激活巨噬細(xì)胞對(duì)病原微生物進(jìn)行吞噬溶解；同時(shí)促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell， NK）發(fā)揮細(xì)胞毒作用殺滅病原菌；釋放炎性因子誘導(dǎo)局部組織炎性反應(yīng)[21]。Th2型細(xì)胞則分泌IL-4和IL-10，抑制炎性反應(yīng)，控制免疫反應(yīng)的強(qiáng)度[22]。IRIS表型主要為炎性反應(yīng)，對(duì)病原微生物的超敏感很大可能是因?yàn)檠仔苑磻?yīng)過(guò)強(qiáng)而引發(fā)機(jī)體損傷，從而增大了病原感染機(jī)體的概率和成功感染的可能性。因此它可能與機(jī)體對(duì)TΒ抗原的過(guò)度免疫應(yīng)答相關(guān)。IFN-γ和IL-4在Th1和Th2亞群細(xì)胞的分化以及HIV感染后對(duì)病毒的殺傷清除具有非常重要的作用。與超敏反應(yīng)緊密相關(guān)的Th17細(xì)胞亞群以及發(fā)揮免疫反應(yīng)負(fù)調(diào)控作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T， Treg）亞群也可能與IRIS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[23-24]。Th17的分化需要IL-6和TNF-α。部分IRIS病人在接受抗腫瘤壞死因子治療后，對(duì)MTΒ、隱球菌和組織胞漿菌變得更為敏感[25-27]。這說(shuō)明IRIS可能與Th17細(xì)胞亞群相關(guān)。

HIV感染者在接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療3～6個(gè)月后，外周血CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)回升，淋巴結(jié)中的記憶性T細(xì)胞數(shù)上升[28]。在此過(guò)程中如果病人出現(xiàn)IRIS，并且效應(yīng)記憶性CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)發(fā)生特異性變化，那么IRIS的發(fā)生可能與免疫系統(tǒng)的記憶效應(yīng)反應(yīng)相關(guān)聯(lián)[29]?？狗崔D(zhuǎn)錄病毒治療后記憶效應(yīng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的快速恢復(fù)和Th17介導(dǎo)的超敏反應(yīng)一起加速了機(jī)體炎性應(yīng)答，而Treg并沒(méi)有迅速恢復(fù)來(lái)抑制過(guò)強(qiáng)的炎性反應(yīng)，從而患者出現(xiàn)IRIS臨床表征。TΒ-IRIS感染者中，模式識(shí)別受體和補(bǔ)體系統(tǒng)活性上調(diào)[30]，激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上調(diào)表達(dá)了IL-18、IP-10[31]、TLR-2、IL-6、TNF-α、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）等[32]。Chang等[33]隨訪了130例HIV合并隱球菌感染的病人，其中27例出現(xiàn)了IRIS。研究者發(fā)現(xiàn)IRIS的發(fā)生與抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后集落刺激因子持續(xù)促進(jìn)隱球菌的生長(zhǎng)以及CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的上升相關(guān)。但是在HIV合并MTΒ感染者出現(xiàn)IRIS表征人群中，這些細(xì)胞亞群和細(xì)胞因子的變化情況并不是非常清楚，而且沒(méi)有系統(tǒng)的描述和相應(yīng)通路的機(jī)制探索。

另有研究顯示，TΒ-IRIS病人對(duì)巨細(xì)胞病毒和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的IFN-γ免疫應(yīng)答顯著低于非TΒ-IRIS病人，但經(jīng)LPS刺激后，IL-6/IL-10、TNF-α/IL-10的比例卻顯著上升[34]，即經(jīng)LPS刺激后，單核細(xì)胞分泌的IL-6和TNF-α水平上升，提示在HIV感染者中，單核細(xì)胞表型和功能的改變很有可能在TΒ-IRIS中發(fā)揮了一定的作用[35]。由此看出，TΒ-IRIS病人體內(nèi)的IFN-γ免疫應(yīng)答并沒(méi)有被過(guò)度激活，而相對(duì)應(yīng)的與促炎性反應(yīng)相關(guān)的固有細(xì)胞因子分泌平衡卻有被打破的跡象，由此可以推測(cè)，TΒ-IRIS的發(fā)病機(jī)制與固有免疫系統(tǒng)的相關(guān)性應(yīng)該大于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。但經(jīng)MTΒ的兩種抗原蛋白PPD和ESAT-6刺激的病人，外周血單個(gè)核細(xì)胞（PΒMC）產(chǎn)生的IFN-γ應(yīng)答卻顯著升高，提示Th1型免疫應(yīng)答也可能在TΒIRIS的發(fā)生中有著一定作用[36]。TΒ-IRIS病人的髓系樹(shù)突狀細(xì)胞（myeloid dendritic cells， mDC）和單核細(xì)胞表達(dá)TLR-2的水平顯著高于對(duì)照組，且PΒMC對(duì)PPD刺激的IFN-γ免疫應(yīng)答水平提升[37]。這項(xiàng)研究提示MDC或單核細(xì)胞中TLR-2誘導(dǎo)的促炎性反應(yīng)也可能是TΒ-IRIS發(fā)生機(jī)制之一。TΒIRIS病人開(kāi)始進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療初期，CD4+T細(xì)胞的激活反應(yīng)可能發(fā)揮了一定的作用。隨著抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的繼續(xù)，病人體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α和IP-10等炎性介導(dǎo)因子的表達(dá)開(kāi)始上調(diào)。

另外在一項(xiàng)對(duì)未揭露型TΒ-IRIS病人的隊(duì)列研究中，作者發(fā)現(xiàn)伴隨著淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞以及mDC細(xì)胞計(jì)數(shù)的降低，病人的中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞活性卻增加。并且C反應(yīng)蛋白和血漿IL-8的濃度均顯著上升[38]。這也提示NK細(xì)胞的激活可能與TΒ-IRIS的發(fā)生相關(guān)。而一項(xiàng)用熱滅活的MTΒ株H37Rv作為刺激劑進(jìn)行TΒ-IRIS免疫應(yīng)答反應(yīng)研究顯示，IFN-γ應(yīng)答水平卻是上升的，另外穿孔素1和顆粒酶Β的基因表達(dá)均上調(diào)。在經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療組病人中顆粒酶Β的分泌減少，TΒ-IRIS患者組CD3+Va24+的NK T細(xì)胞比例較高[39]。這些結(jié)果提示，細(xì)胞毒作用在TΒ-IRIS中也可能發(fā)揮著一定的作用。

免疫細(xì)胞功能的迅速恢復(fù)引起Th1型和Th2型細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是TΒ-IRIS初期的機(jī)制[14]。另外，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，免疫系統(tǒng)的抑制作用及Treg水平一定程度上恢復(fù)，但功能并未完全再次獲得，因此機(jī)體表現(xiàn)出炎性反應(yīng)[40]。另外，相比抗結(jié)核藥物敏感組，耐藥組TΒ-IRIS患者的荷菌量較高，IFN-γ/IL-10、IL-2/IL-10的比例顯著降低。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因很可能是耐藥性導(dǎo)致抗結(jié)核治療的失敗，從而引起宿主免疫應(yīng)答的改變，進(jìn)而損傷了細(xì)胞因子分泌的平衡[41]。解析TΒ-IRIS的發(fā)生機(jī)制將為預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供新的防治手段靶標(biāo)。

5 可能的預(yù)防和治療手段探索

探索TΒ-IRIS病人的血漿生物標(biāo)記作為預(yù)后指標(biāo)的可能性，研究人員根據(jù)回歸分析得出腦脊液中升高的TNF-α水平以及降低的IFN-γ水平可以作為發(fā)生TΒ-IRIS的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。剛開(kāi)始啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療時(shí)，血漿基線的趨化因子配體2（chemokine ligand 2， CCL2）的水平較低可能提示病人發(fā)展為T(mén)Β-IRIS的高風(fēng)險(xiǎn)[42]，這意味著CCL2也有可能在將來(lái)作為預(yù)測(cè)TΒ-IRIS發(fā)生的生物標(biāo)記之一。另外，最近有研究顯示基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）在TΒ-IRIS病人中表達(dá)異常[43]，提示MMP-7可能作為抗TΒ-IRIS治療的有效靶標(biāo)。

已知在HIV合并MTΒ感染的病人中，維生素D的代謝物可以增強(qiáng)固有免疫細(xì)胞的抗菌活性。主要表現(xiàn)為：增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的IFN-γ的固有免疫應(yīng)答；在活動(dòng)性TΒ病人和TΒ-IRIS病人中抑制炎性介導(dǎo)因子的表達(dá)；作為佐劑，在活動(dòng)性結(jié)核病人的治療中加速肺結(jié)核空洞的恢復(fù)，改善肺部組織功能，從而控制結(jié)核的傳播，改善TΒ致病性[44]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)顯示，用糖皮質(zhì)激素藥物潑尼松治療矛盾型TΒ-IRIS病人能有效緩解臨床癥狀。具體表現(xiàn)為住院時(shí)間和門(mén)診治療時(shí)間顯著縮短，放射學(xué)檢查指標(biāo)和炎性癥狀的改善以及病人生存質(zhì)量的提升[45]。潑尼松治療后血漿IL-6和TNF-α的水平顯著降低[15]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)TΒ-IRIS病人進(jìn)行潑尼松治療4周結(jié)果顯示固有免疫介導(dǎo)的促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)被抑制，具體表現(xiàn)為血漿IL-6、IL-10、IL-12 p40、TNF- α、IFN- γ和 IP-10水平的下調(diào)[46]。在不同人群中對(duì)TΒIRIS病人編碼細(xì)胞因子、趨化因子及其受體的SNP多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了TNF-α和IL-18基因多態(tài)性，但卻沒(méi)有找到不同人群中共同表現(xiàn)出的SNP多態(tài)性[47]。然而，鑒于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的逐步發(fā)展，不同疾病遺傳譜的鑒定將會(huì)打開(kāi)一片廣闊的新天地，因此TΒ-IRIS病人在基因水平是否發(fā)生改變也是研究人員目前非常關(guān)注的方向。

6 展望

雖然HIV感染者接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療后，出現(xiàn)IRIS的可能性與病毒載量及CD4+T計(jì)數(shù)相關(guān)性的研究較多，但HIV合并MTΒ感染使病人的免疫系統(tǒng)變得更加復(fù)雜多變。這樣的人群中IRIS的發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間點(diǎn)以及針對(duì)不同MTΒ菌株或多藥耐藥菌是否有不同的表征，這些因素之間是如何關(guān)聯(lián)到一起從而表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥，這些并不清楚。而已有的針對(duì)該人群的研究多數(shù)停留在病例報(bào)道、臨床表型和影像學(xué)分析、HIV感染病毒載量和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)在IRIS出現(xiàn)中的相關(guān)性等淺表的描述層次，并未深入挖掘組織水平、細(xì)胞水平和分子水平發(fā)生的特異性變化。并且缺乏機(jī)制的探討，致使新的診療策略的研發(fā)、藥物靶點(diǎn)的篩選和治療方案的優(yōu)化方面進(jìn)展緩慢。

未來(lái)的研究應(yīng)該通過(guò)對(duì)HIV合并MTΒ感染者和HIV合并MTΒ感染出現(xiàn)IRIS表征的病人進(jìn)行病歷資料分析，在不同時(shí)間點(diǎn)監(jiān)控病人在HIV感染抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療前、抗結(jié)核治療后以及同時(shí)用藥后，病毒載量、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、MTΒ荷菌量的變化情況。隨訪病人出現(xiàn)IRIS的時(shí)間，以及與不同治療方案之間的關(guān)聯(lián)性?？v向分析不同隊(duì)列病人免疫系統(tǒng)內(nèi)可能與IRIS發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞亞群的比例、絕對(duì)計(jì)數(shù)、增值情況和功能的變化，找出與IRIS發(fā)生緊密相關(guān)的特異性細(xì)胞亞群。分析不同隊(duì)列病人在不同發(fā)病階段炎性因子的表達(dá)情況，監(jiān)控超敏反應(yīng)的發(fā)生與IRIS癥狀的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。組織學(xué)水平觀察不同隊(duì)列病人不同發(fā)病時(shí)期的組織局部炎癥情況，并進(jìn)一步與細(xì)胞水平和臨床表征聯(lián)系起來(lái)，找出可能的關(guān)鍵通路。

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