秦 煥

1 臨床資料

患者男，35歲。主因咳嗽、咯痰2個月，于2017年5月7日入院。胸部CT片示：雙肺各葉見斑片狀密度增高影，痰液檢查2次找到抗酸桿菌，診斷：初治肺結(jié)核，涂陽（痰抗酸染色涂片鏡檢：抗酸桿菌陽性/1+）。無其他病史，無藥物過敏史。入院檢查血常規(guī)：白細(xì)胞4.71×109/ L、中性粒細(xì)胞比率0.82、淋巴細(xì)胞0.64×109/L、紅細(xì)胞3.95×1012/L、血紅蛋白96 g/L、血小板270×109/ L。凝血功能正常。肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶70 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶59 U/L、總蛋白46.2 g/ L、白蛋白24 g/L。腎功能正常。因肝功能異常（外院口服中藥，考慮藥物性肝損害），故只給予口服異煙肼300 mg 每日1次、乙胺丁醇750 mg每日1次抗結(jié)核治療，5月13日晨查房時雙下肢皮膚可見多處散在大小不等出血點，后患者又排柏油樣便1次，糞便潛血試驗陽性。急查血細(xì)胞分析（2017年5月13日）：白細(xì)胞1.89×109/L、淋巴細(xì)胞數(shù)0.28×109/L、中性粒細(xì)胞數(shù)1.53×109/ L、紅細(xì)胞2.67×1012/L、血紅蛋白70 g/L、紅細(xì)胞壓積20.4%、血小板6×109/L。凝血功能正常。肝功能較前無明顯變化。腎功能正常。尿常規(guī)正常?；颊哐Ｒ?guī)紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)均減少，血小板急劇減少，考慮異煙肼所致可能性大，停用異煙肼、乙胺丁醇。給予靜脈輸注血小板2人份，靜脈滴注人免疫球蛋白（10 g 每日1次，第1天和第2天），靜脈滴注甲潑尼龍（40 mg 每日2次、第1天和第2天）等治療，治療2 d血小板升至51×109/L，行骨髓穿刺術(shù)，骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，巨核細(xì)胞成熟受阻。治療3 d血小板99×109/L，血細(xì)胞分析（2017年5月22日）：白細(xì)胞6.05×109/ L、淋巴細(xì)胞比率0.13、中性粒細(xì)胞比率0.82、紅細(xì)胞3.14×1012/L、血紅蛋白85 g/ L、血小板247×109/ L。維持水電解質(zhì)平衡等治療不變，隨后皮膚出血點和消化道出血消失，白細(xì)胞、血小板均恢復(fù)正常，血紅蛋白升至85 g/ L。逐漸試服利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺未再出現(xiàn)血小板減少和白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)。

2 討論

化學(xué)療法是目前治療結(jié)核病并控制其流行的主要方法，但抗結(jié)核藥物因聯(lián)合用藥、服藥周期長，不良反應(yīng)發(fā)生較多。異煙肼因其對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，臨床使用普遍，其不良反應(yīng)主要是肝損害、末梢神經(jīng)炎及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，而導(dǎo)致血液系統(tǒng)異常少見，一般多為白細(xì)胞減少，發(fā)生血小板減少性紫癜尚屬罕見。袁慧等[1]回顧分析1 848例服用抗結(jié)核藥物患者發(fā)現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為4.9%，而血小板減少性紫癜僅占0.16%，朱敏等[2]回顧4 812例服用抗結(jié)核藥物患者，血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率2.4%，而且多是利福霉素類導(dǎo)致，不良反應(yīng)發(fā)生時間多在服藥后1～2個月，與服藥劑量及療程呈正相關(guān)。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，綜合現(xiàn)有文獻(xiàn)分析可能為：①過敏反應(yīng)，如利福霉素類作為半抗原，易通過免疫機(jī)制引發(fā)過敏反應(yīng)導(dǎo)致血液系統(tǒng)異常；②直接骨髓抑制，多發(fā)生于老年人或營養(yǎng)不良患者；③影響造血物質(zhì)的吸收和代謝，但多在服藥較長時間發(fā)生血液系統(tǒng)異常。

本例患者既往無血液及其他系統(tǒng)疾病史，在服用異煙肼5 d后即發(fā)生血小板減少性紫癜，查血常規(guī)紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)均明顯減少，與文獻(xiàn)報道發(fā)病多在服藥后1～2個月不符，考慮發(fā)病機(jī)制為Ⅰ型過敏反應(yīng)。經(jīng)停用可疑藥物，給予靜脈輸注血小板等治療后病情迅速好轉(zhuǎn)。后逐漸試服利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、吡嗪酰胺未再出現(xiàn)血小板減少、皮膚紫癜等不良反應(yīng)，確認(rèn)是異煙肼導(dǎo)致發(fā)生血小板減少性紫癜。

異煙肼口服后在肝臟內(nèi)主要通過N-乙酰化酶2與乙酰輔酶A結(jié)合為乙酰異煙肼，后者進(jìn)一步代謝為二乙酰肼等，最后經(jīng)腎臟排泄[3]。異煙肼的半衰期和血藥濃度因個體乙?；俾识顒e巨大[4-5]，文獻(xiàn)報道，快乙酰化者易引起肝臟損害，慢乙酰化者易引起血液、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)損害[6]。

通過分析本例患者病情特點，提示在臨床治療中不但要注意異煙肼的常見不良反應(yīng)，還應(yīng)觀察血小板減少等罕見不良反應(yīng)。因異煙肼抗結(jié)核使用劑量大、周期長的特點，不良反應(yīng)幾乎不可避免，需加強(qiáng)服藥后的監(jiān)測，特別是對于已有血小板計數(shù)偏低者，開始治療時每3天檢測1次血常規(guī)，2周后每周檢測1次血常規(guī)，一旦出現(xiàn)血小板重度減少等異常時，建議情況允許應(yīng)做骨髓穿刺排除其他血液系統(tǒng)疾病及了解骨髓造血功能，及時停用可疑藥物，給予輸注血小板、使用免疫球蛋白及激素治療。但激素的使用方案要慎重制定，避免因激素使結(jié)核病情加重。

隨著基因檢測技術(shù)的提高，在服用異煙肼前進(jìn)行患者個體代謝能力的檢測和評估，根據(jù)異煙肼在個體代謝過程中乙?；目炻贫▊€體化的服藥劑量和療程，或許是臨床避免異煙肼不良反應(yīng)的更好途徑。

[1]袁慧，謝麗娟.抗結(jié)核藥物引起的副作用604例臨床分析[J].中國防癆雜志，2000，22（3）：154-156.

[2]朱敏，劉亞東，趙茜，等. 警惕抗結(jié)核藥物引起血液系統(tǒng)的異常[J].中國防癆雜志，2004，26（6）：338-340.

[3]薛洪源，侯艷寧，劉會臣.異煙肼與利福平合用致肝毒性增加機(jī)制的研究概況[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2002，19（6）：463-465.

[4]石瑞如，余彩蓮，謝紅歌，等.反相離子對高效液相色譜法測定人血清中異煙肼濃度[J]．河南醫(yī)學(xué)研究，1998，7（1）：70-72．

[5]ELLARD GA．The potential clinical significance of the isoniazid acetylator phenotype in the treatment of pulmonary tuberculosis[J]．Tubercle，1984，65（3）：211-217．

[6]蔣海軍.異煙肼所致不良反應(yīng)分析[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2005，2（4）：52-54.