徐燕，王新東，沈建平*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210028；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028)

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年基金項目(NO.81403386)

作者簡介：徐燕(1991-)，女，南京中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，主要從事心血管疾病的臨床研究工作。

通訊作者：沈建平*(1963-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事心血管疾病的臨床研究工作。

收稿日期：2017-12-04

修回日期：2017-12-20

冠心病(coronary heart disease,CHD)是由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄、閉塞和(或)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟疾病，也稱缺血性心臟病[1]。西醫(yī)可通過冠狀動脈介入治療(PCI)、冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)及抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、擴(kuò)張冠脈等藥物規(guī)范治療從而改善心肌的血供，但西藥存在無法改善患者復(fù)雜伴隨癥狀的局限性，而中醫(yī)藥立足于整體觀念，辨證論治，有著獨(dú)特的優(yōu)勢，不但能有效緩解患者癥狀，而且能減少西藥治療所帶來的不良反應(yīng)。諸多臨床研究表明[2],益氣活血法作為冠心病治療的重要方法之一，在臨床上療效確切，可有效緩解冠心病心絞痛的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。本文主要從理論基礎(chǔ)、現(xiàn)代研究等方面論證經(jīng)驗方芪參益氣活血方治療氣虛血瘀型冠心病的可行性及科學(xué)性，為臨床治療冠心病提供思路及方法。

1 冠心病發(fā)病的中醫(yī)病機(jī)淺析

冠心病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”的范疇?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》篇云：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也”。張仲景將此病機(jī)歸納為“陽微陰弦”，實則本虛標(biāo)實。心氣虛為冠心病發(fā)病的主要病機(jī)，正如《玉機(jī)微義·心痛》所言：“有病久氣血虛損及平素勞作羸弱之人患心痛者，皆虛痛也?！?著名中醫(yī)大家蒲輔周認(rèn)為本病是心氣不足, 營氣不周所致；趙錫武認(rèn)為本病乃因胸中無氣, 心血不足, 血流不暢而猝然作痛；任應(yīng)秋亦認(rèn)為本病系心氣不足而未能很好地營運(yùn)血脈所致[3]。

中醫(yī)理論認(rèn)為心主血脈，即指心臟具有主持全身血液運(yùn)行的生理特性，而這一功能的發(fā)揮需要心氣的充沛，心氣充則推動有力，血液運(yùn)行暢達(dá)，可以營養(yǎng)心臟及全身其他臟腑肢體?！吨T病源候論》中言：“……心主血脈，而氣血通榮臟腑，遍循經(jīng)絡(luò)……心統(tǒng)領(lǐng)諸臟，其勞傷不足，則令驚悸、恍惚，是心氣虛也”。清·王清任在《醫(yī)林改錯》中亦云：“元?dú)饧忍? 必不能達(dá)于血管, 血管無氣, 必停留而淤”。心氣不足，推動乏力，血液運(yùn)行緩滯，日久心臟失其滋養(yǎng)，不榮則痛，或瘀血堵塞脈管，脈道不通，氣血皆停，不通則痛。不論是氣血滋養(yǎng)作用的減弱，亦或是氣血運(yùn)行的不暢，其根本病機(jī)皆為氣虛血瘀。臨床常表現(xiàn)為胸悶胸痛，甚至胸痛徹背，痛如針刺，入夜加重，伴心悸氣短，神疲乏力，少氣懶言，自汗，頭暈，面色黯淡無華，舌質(zhì)淡青或有瘀斑，苔薄白，脈細(xì)或澀而無力?！吨腥A醫(yī)典·名方》收錄治療冠心病前四位高頻藥物為丹參、黃芪、川芎、人參，主要從補(bǔ)益、行氣行血的角度對冠心病進(jìn)行治療，體現(xiàn)了冠心病氣虛血瘀的病機(jī)概要[4]。此外，大量臨床文獻(xiàn)資料研究亦表明[5-6]，冠心病證候分布中氣虛血瘀證最為多見，這從中醫(yī)辨證論治的角度為益氣活血法治療冠心病提供了切實可靠的理論依據(jù)。

2 芪參益氣活血方的組方結(jié)構(gòu)及意義詮釋

芪參益氣活血方為治療冠心病心絞痛的經(jīng)驗方，化裁于清·王清任所著《醫(yī)林改錯》中補(bǔ)陽還五湯，原方組成為：黃芪四兩、歸尾二錢、赤芍一錢半、地龍一錢、川芎一錢、紅花一錢、桃仁一錢，全方具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功效，主治病癥為氣虛血瘀之中風(fēng)。然中風(fēng)與冠心病同屬血管疾病，且冠心病病機(jī)多為氣虛血瘀，故本方亦可用于冠心病證屬氣虛血瘀證的治療，充分體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)異病同治的思想。該方由補(bǔ)陽還五湯去當(dāng)歸尾，加丹參、葛根、桑寄生、懷牛膝等藥組成。當(dāng)歸尾雖可活血化瘀，但恐其養(yǎng)血之性有礙血之弊，且冠心病發(fā)病病機(jī)少有血虛之說，其根本在于氣虛導(dǎo)致的瘀血阻絡(luò)，故治療更注重益氣活血、祛瘀生新，而非養(yǎng)血，故去之。方中重用生黃芪為君，據(jù)《經(jīng)逢原》記載：“黃芪能補(bǔ)五臟皆虛”，《本草逢原》中記載：“黃芪性雖溫補(bǔ)，而能通調(diào)血脈”，長于益氣升陽，使得氣旺血行，祛瘀而不傷正；丹參色赤屬火，入手少陰心經(jīng)，其味苦微寒，可活血祛瘀，養(yǎng)血安神；赤芍、川芎、桃仁、紅花、懷牛膝可行氣止痛，活血化瘀，引血下行；地龍性善走竄，可通絡(luò)止痛；葛根、桑寄生可解痙舒經(jīng)止痛，且葛根具有透升作用，可載藥上行，直達(dá)心位，桑寄生又可補(bǔ)益肝腎，以助心氣。全方寓補(bǔ)于通，通補(bǔ)兼施，共奏益氣通脈、化瘀止痛之功。

“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”是對中醫(yī)“辨證論治、理法方藥”理論的具體應(yīng)用，是臨床診療的一種模式，也是中醫(yī)診療過程中，采集病史，遣方用藥，收獲最大臨床療效的關(guān)鍵。正如中國中醫(yī)科學(xué)院王永炎院士提出，遵循“以象為素，以素為候，以候為證，據(jù)證言病，病證結(jié)合，方證相應(yīng)”的原則，以獲取共識性的循證證據(jù)和共識療效。就芪參益氣活血方的立法處方而言，既針對冠心病的“病”(包涵CHD所表現(xiàn)的臨床癥狀及造成冠狀動脈粥樣硬化狹窄、心肌缺血缺氧的病理變化) ，又對應(yīng)其主要之“證”(即以氣虛血瘀證為主要病機(jī)屬性及相應(yīng)的主要證候)。氣虛是冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)，氣虛致瘀，瘀血這一病理產(chǎn)物又進(jìn)一步加重了病情，病既已生，則氣虛更甚，血瘀更重，因此益氣活血法貫穿于冠心病心絞痛治療及改善預(yù)后的始終。我們認(rèn)為，芪參益氣活血方正是是基于這一“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”的理論而衍生，是病(冠心病心絞痛)-證(氣虛血瘀證)-法(益氣活血法)體系的產(chǎn)物，是其發(fā)揮臨床療效的理論基礎(chǔ)之一。

3 益氣活血方組方藥物的現(xiàn)代研究

目前，國內(nèi)外對于冠心病發(fā)病的病理研究熱點(diǎn)主要集中于血管內(nèi)皮損傷與斑塊破裂、血小板活化，纖溶系統(tǒng)失調(diào)造成的高凝狀態(tài)及斑塊周圍炎癥學(xué)說三個方面[7]。益氣活血藥對于防治心肌缺血/再灌注損傷的機(jī)制較為復(fù)雜，可作用于疾病的各個病理環(huán)節(jié)而發(fā)揮療效。多項研究已證實，益氣活血方中補(bǔ)陽還五湯可從調(diào)節(jié)血脂及纖溶系統(tǒng)紊亂、改善血液流變學(xué)、降低炎性反應(yīng)、清除氧自由基、促進(jìn)血管新生、改善心臟舒縮功能、增加冠脈循環(huán)血流等方面減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，保護(hù)缺血缺氧的心肌，從而減少心絞痛的發(fā)生率[8-10]。此外，對組方藥物的藥理研究表明，黃芪中含黃芪苷、黃芪多糖等能擴(kuò)張冠狀動脈及全身末梢血管，改善血液流變性，明顯增強(qiáng)心肌收縮力，減少心肌耗氧量、消除自由基、抑制血小板聚集，還能穩(wěn)定細(xì)胞膜、利尿降壓、減輕心臟負(fù)荷。川芎有效成分川芎嗪、阿魏酸具有舒張冠脈、抗動脈粥樣硬化、改善心肌缺血、改善微循環(huán)及抑制血小板聚集的作用。赤芍、紅花、桃仁可抑制由二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，解聚已發(fā)生聚集的血小板，使血液黏稠度、血管阻力顯著降低，且能改善血液的理化性質(zhì)，防止血栓的形成。地龍含有蚓激酶等多種血栓溶解因子，對動脈硬化斑和血栓有溶解作用，還可以軟化血管，恢復(fù)血管彈性[11]。丹參中主要有效成分丹參酮具有降血脂、抗血小板聚集、抑制血栓形成、抗氧化損傷的作用，并能顯著擴(kuò)張冠脈、改善血流，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子負(fù)荷、改善心肌能量代謝、促進(jìn)血管生成等作用，有效阻斷冠心病心肌缺氧再灌注損傷的病理過程[12]。葛根含葛根素、大豆黃酮,可增加冠狀動脈血流量,對血管平滑肌有解痙作用[13]。桑寄生有舒張冠狀動脈的作用，并能對抗腦垂體后葉素收縮冠狀動脈，從而增加冠脈血流[14]。懷牛膝中甾酮、皂苷、甜菜堿等有效成分具有降低人體中膽固醇含量、降壓、增強(qiáng)心肌收縮力等作用，此外還可通過合成釋放TNF-α和抑制一氧化氮從而達(dá)到抗炎的作用[15]。臨床觀察也表明，補(bǔ)陽還五湯對冠心病療效確切，可以明顯改善心絞痛癥狀，降低心絞痛的發(fā)生頻率，并對血脂、凝血功能等指標(biāo)有改善作用[16]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，冠心病心絞痛氣虛血瘀的中醫(yī)病機(jī)、芪參益氣活血方的處方構(gòu)架、“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”的理論以及方藥的現(xiàn)代藥理研究，都從一定程度上闡明了芪參益氣活血方對冠心病療效作用的機(jī)制。然其發(fā)揮臨床療效的微觀靶點(diǎn)及分子機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。新近研究發(fā)現(xiàn)，Klotho基因是一種心血管疾病的保護(hù)基因，可逆轉(zhuǎn)成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)表達(dá)過高所致的血管鈣化和左心室肥大，保護(hù)心肌和血管內(nèi)皮，其低表達(dá)可能與動脈粥樣硬化性病變有關(guān)[17]。筆者所在課題組最近研究顯示，益氣活血的方藥可通過降低患者血清中FGF23，升高Klotho來實現(xiàn)抗動脈粥樣硬化的作用[18]。另有研究顯示,黃芪丹參水煎液(HDD)具有抑制異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)大鼠心肌重構(gòu)的作用，其機(jī)制可能與下調(diào)基質(zhì)相互作用分子(stromal interaction molecule， STIM1)，經(jīng)典瞬時受體電位通道(transient receptor potential channel，TRPC1)，鈣調(diào)蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase，CaM kinases)II，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin，CaN)/p-CaN和活化T細(xì)胞核因子 ( nuclear factor of activated T-cells，NFATc)3/p-NFATc3表達(dá)有關(guān)，這說明芪參益氣活血方可能通過調(diào)控STIM1/TRPC介導(dǎo)的鈣信號發(fā)揮對冠心病繼發(fā)缺血性心肌重構(gòu)的防治作用，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討與揭示[19]。

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