朱 楠，呂維富，張?zhí)鹛?，?東，周春澤

(1.安徽省五河縣人民醫(yī)院影像科，安徽 蚌埠 233300；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院影像科，安徽 合肥 230001)

原發(fā)性肝癌發(fā)病率及病死率逐年升高，多數(shù)患者就診時(shí)多已屬中晚期，失去手術(shù)切除腫瘤的機(jī)會(huì)[1]。TACE、射頻消融及無(wú)水乙醇消融均為治療中晚期肝癌的有效手段，但療效受病灶位置、血供及乙醇彌散情況影響較大[2]。125I粒子植入治療高度適形，除前列腺癌、胰腺癌外，其在肝癌治療中的應(yīng)用價(jià)值已獲得廣泛認(rèn)可[3-4]。本文對(duì)近年來(lái)25I粒子植入治療肝癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 125I粒子的特征

1.1 物理特征125I由124Xe衰變而成，可釋放γ射線、X射線及β射線，平均能量28.5 keV[5-6]。介入治療所用125I粒子是鈦合金殼內(nèi)的柱狀顆粒，長(zhǎng) 4.5 mm,直徑0.8 mm[5]，放射性活度0.5～0.8 mCi，半衰期59.4～60.2天，初始劑量率7 cGy/h[6]。

1.2 生物特性125I粒子主要通過(guò)釋放γ射線在腫瘤組織間產(chǎn)生作用，達(dá)到治療目的[5]：①直接作用，破壞腫瘤細(xì)胞化學(xué)鍵及其DNA合成；②間接作用，使腫瘤組織產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷及腫瘤細(xì)胞凋亡。

2 125I粒子植入治療肝癌的理論基礎(chǔ)

肝癌對(duì)放射線敏感[7]，125I粒子釋放出的γ射線通過(guò)直接和間接作用，可影響腫瘤DNA代謝、破壞腫瘤血管、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療肝癌的目的?？聭训萚8]報(bào)道，125I可影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，破壞肝癌微血管。向國(guó)安等[9]發(fā)現(xiàn)125I粒子植入治療可使T淋巴細(xì)胞百分比及白介素-12(interleukin-12， IL-12)、γ干擾素(interferon-γ， IFN-γ)水平升高，刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答。彭齊榮等[10]發(fā)現(xiàn)，125I粒子植入可降低血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein， AFP)，克服高AFP造成的免疫抑制。

3 125I粒子植入相對(duì)于外放射治療的優(yōu)勢(shì)

與外放射治療相比，125I粒子植入的優(yōu)勢(shì)包括[11]：①國(guó)人正常肝組織耐受劑量為23 Gy，外放射治療肝癌的有效劑量需達(dá)60 Gy，125I粒子植入后，靶區(qū)輻射劑量高，而靶區(qū)外劑量陡降，更適合于耐受劑量較低的肝組織；②外放射治療為周期性間隔進(jìn)行，治療間期腫瘤細(xì)胞可倍增；125I粒子植入治療輻射可持續(xù)作用于細(xì)胞分裂的各個(gè)周期；③外放射治療輻射劑量受腫瘤位置及患者呼吸運(yùn)動(dòng)等影響，125I粒子植入則不受呼吸影響；④通常外放射治療1個(gè)療程約需時(shí)6周，而125I粒子植入操作簡(jiǎn)單、耗時(shí)短，且可重復(fù)性好；⑤125I粒子放射活度小，便于保存、運(yùn)輸。

4 125I粒子植入方法、適應(yīng)證及禁忌證

125I粒子可經(jīng)外科手術(shù)直視下植入或通過(guò)超聲、CT、MR引導(dǎo)植入[3-4,6,12-13]。常規(guī)局部麻醉后，將穿刺針刺入肝內(nèi)，待針尖接近靶病灶最遠(yuǎn)端時(shí)，根據(jù)外周密、中間疏的原則，自遠(yuǎn)而近依次植入125I粒子。外科手術(shù)直視下植入適用于位置淺、手術(shù)視野良好的病灶，但對(duì)位置深在、手術(shù)視野差、毗鄰重要臟器、體積大的病灶常難以操作，且易發(fā)生粒子分布不均現(xiàn)象。超聲引導(dǎo)下植入操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低，可實(shí)時(shí)顯像，但對(duì)鄰近骨骼、肺組織、腸腔及隔頂?shù)牟≡畛曪@示不佳，術(shù)后需行CT掃描驗(yàn)證粒子分布。CT引導(dǎo)植入不受肋骨、胃腸腔空氣等影響，可精確定位穿刺路徑，缺點(diǎn)為不能實(shí)時(shí)顯像。MR引導(dǎo)植入適用于神經(jīng)系統(tǒng)病灶，但費(fèi)用較高，且粒子顯示欠佳。

目前125I粒子植入治療肝癌尚無(wú)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，多項(xiàng)研究[4,6,11,13-14]建議，其適應(yīng)證應(yīng)包括：①心、腎、肺等重要臟器功能尚可；②不適于或患者不愿接受外科手術(shù)；③無(wú)放射治療禁忌；④無(wú)明顯脾功能亢進(jìn)；⑤腫瘤最大徑≤7 cm；⑥病灶未侵犯大血管；⑦TACE未能有效控制病灶。其禁忌證如下：①腫瘤區(qū)有活動(dòng)性出血；②凝血功能障礙；③麻醉禁忌；④預(yù)計(jì)生存期不足180天(約為125I的3個(gè)半衰期)。

5 臨床應(yīng)用及療效

125I粒子植入治療多與其他手段聯(lián)合應(yīng)用于原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、原發(fā)性肝癌合并門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)及膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)等。

5.1 HCC 臨床可接受外科手術(shù)的HCC患者不足30%，且術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)[1]。TACE為中晚期HCC的首選治療方法，但難以徹底殺滅腫瘤[2]。125I粒子植入可用于治療無(wú)外科手術(shù)指征、乏血供或血供復(fù)雜或多次TACE治療效果不佳的HCC。Li等[4]采用125I粒子植入配合手術(shù)治療80例大肝癌，臨床癥狀緩解率為95.3%，對(duì)直徑5～10 cm的病灶有效率為80%，直徑>10 cm的病灶有效率為78.6%，患者術(shù)后3年無(wú)進(jìn)展生存率為66.6%。Chen等[6]發(fā)現(xiàn)125I粒子植入治療HCC患者1、3、5年生存率(94.12%、73.53%和55.88%)明顯高于保守治療(88.24%、52.94%和29.41%，P均<0.05)。牛煥章等[15]采用125I粒子植入聯(lián)合TACE治療中晚期HCC，腫瘤控制率為63.2%，客觀有效率為92.1%，且125I粒子植入治療患者放射性皮炎發(fā)生率顯著低于外放射治療(P<0.05)，表明125I粒子植入安全、有效。然而有研究[16]認(rèn)為T(mén)ACE聯(lián)合局部消融的有效率及患者生存率均高于125I粒子植入，原因可能在于125I粒子輻射作用相對(duì)溫和，且腫瘤壞死、液化導(dǎo)致粒子位移而影響了療效[6]。

5.2PVTT 臨床首診肝癌患者中，約31%～34%合并PVTT，其預(yù)后差[17]。125I粒子植入治療的布源方法之一為直接穿刺植入PVTT，但術(shù)中調(diào)整穿刺路徑可能損傷脈管，并增加腹腔出血及針道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；另一種布源方法為穿刺門(mén)靜脈分支，通過(guò)導(dǎo)絲引導(dǎo)于癌栓段植入粒子條，其優(yōu)點(diǎn)如下：①一次性送入所需粒子條，有利于減少穿刺并發(fā)癥；②粒子條內(nèi)125I粒子排列有序，相對(duì)位置固定，輻射均勻。Sun等[17]通過(guò)植入門(mén)靜脈支架及125I粒子治療HCC伴PVTT，患者中位生存期為147天，術(shù)后90、180、360天累計(jì)生存率分別為94.1%、61.8%、32.4%。Luo等[18]分別采用單純門(mén)靜脈支架(支架組)及門(mén)靜脈支架聯(lián)合125I粒子植入(支架+粒子組)治療肝癌伴PVTT，發(fā)現(xiàn)支架+粒子組患者術(shù)后中位生存期及支架通暢期[(9.3±0.9)個(gè)月及(9.2±1.1)個(gè)月]均顯著高于支架組[(4.9±0.5)個(gè)月及(4.8±0.5)個(gè)月，P均<0.05]。Yang等[19]以TACE聯(lián)合125I粒子植入治療HCC伴PVTT，患者中位生存期為(210.0±17.5)天，顯著高于單純TACE治療[(154.0±11.2)天，P<0.05]，且聯(lián)合治療患者術(shù)后90、180、360天累積生存率分別為97.6%、58.9%、12.3%，明顯高于單純TACE治療(92.5%、30.7%、0，P均<0.05)。余天柱等[20]采用125I粒子植入治療HCC伴PVTT，術(shù)后無(wú)進(jìn)展生存期及門(mén)靜脈支架通暢期分別為(5.3±0.7)個(gè)月及(10.3±1.1)個(gè)月，明顯優(yōu)于外放射治療[(4.4±0.4)個(gè)月及(8.7±0.7)個(gè)月]。但既往研究[17-20]的樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，125I粒子植入能否納入PVTT患者的基礎(chǔ)治療方案，尚需今后進(jìn)一步大樣本研究驗(yàn)證。

5.3ICC ICC惡性程度高，有手術(shù)指征的患者不足40%，術(shù)后易復(fù)發(fā)[21]，且全身化療、外放射治療、TACE效果均不理想。125I粒子植入在ICC治療方面具有良好的前景。陳濤等[21]以125I粒子植入治療11例ICC患者，中位生存期10個(gè)月，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡。李婉慈等[22]以125I粒子植入治療中晚期ICC，患者術(shù)后6、12、18個(gè)月生存率分別為70.6%、50.5%、35.4%，中位生存期12.1個(gè)月，未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。

6 存在的問(wèn)題

目前125I粒子植入治療肝癌的輻射劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者[23]認(rèn)為劑量在20～25 mCi較為安全。125I粒子的輻射劑量必須能夠有效滅活腫瘤細(xì)胞，并在最大程度上減少對(duì)周圍組織的輻射。我國(guó)肝癌患者多有肝硬化基礎(chǔ)，肝功能儲(chǔ)備差，臨床需制定個(gè)體化劑量方案。粒子布源方案亦會(huì)影響內(nèi)照射療效[24],需盡量避免局部布源過(guò)疏或過(guò)密導(dǎo)致照射不均、布源于液化壞死區(qū)造成粒子移位、布源接近周圍正常組織或重要臟器造成損傷等問(wèn)題。臨床常以增強(qiáng)CT或MR檢查評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展情況[25]，但亦有其不足：①部分腫瘤治療后體積無(wú)明顯變化；②125I粒子產(chǎn)生的金屬偽影會(huì)影響圖像質(zhì)量；③部分肝癌并不呈現(xiàn)“快進(jìn)快出”強(qiáng)化征象。有學(xué)者[26]提出采用PET/CT評(píng)價(jià)125I粒子植入術(shù)的療效，其不受強(qiáng)化方式及金屬偽影干擾，但費(fèi)用高昂，難以廣泛應(yīng)用。此外，雖然多數(shù)學(xué)者[3,11]認(rèn)為125I粒子治療有效距離短，周圍組織受照劑量低，術(shù)后不良影響少，常見(jiàn)并發(fā)癥多為發(fā)熱、出血、疼痛、肝功能異常等，經(jīng)對(duì)癥處理后一般均可好轉(zhuǎn)，偶見(jiàn)放射性炎、粒子遷移、針道轉(zhuǎn)移等，經(jīng)積極治療亦無(wú)嚴(yán)重后果，但目前對(duì)125I粒子植入治療肝癌的安全性仍缺乏權(quán)威評(píng)估。

7 術(shù)后的防護(hù)

125I粒子植入后以距離防護(hù)為主，病床1.5 m以內(nèi)應(yīng)設(shè)為臨時(shí)控制區(qū)[11,27]；患者穿著鉛防護(hù)服可基本隔絕對(duì)周圍環(huán)境的輻射，醫(yī)護(hù)人員及周圍人群距離患者體表>20 cm時(shí)輻射劑量接近天然本底劑量；術(shù)后4個(gè)月患者對(duì)周圍環(huán)境基本無(wú)輻射危害[28]。

8 小結(jié)與展望

125I粒子植入治療高度適形、易于操作、并發(fā)癥少，具有較高的腫瘤局部控制率及術(shù)后患者生存率，在肝癌治療中逐漸受到重視。操作中多采用單粒子源植入，穿刺路徑和植入位置會(huì)因各種因素發(fā)生偏差而導(dǎo)致粒子排布不均。應(yīng)用粒子鏈可減少植入次數(shù)并縮短手術(shù)時(shí)間，且粒子布源相對(duì)均勻[17-18,20]。125I粒子初始劑量率低，適用于治療分化好、倍增慢的肝癌；對(duì)于分化差、倍增快的腫瘤效果尚不理想。目前125I粒子植入治療肝癌尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范。相信隨著肝癌規(guī)范化綜合治療的發(fā)展和介入診療技術(shù)的進(jìn)步，125I粒子植入在肝癌治療領(lǐng)域中將發(fā)揮更大的作用。