袁善奎，曹兵偉，周艷明，農(nóng)向群，王以燕*

(1.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京100125；2.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所，北京100081)

2017年，F(xiàn)AO/WHO聯(lián)合發(fā)布了《用于植物保護(hù)和公共衛(wèi)生的微生物、植物源和化學(xué)信息素類的生物農(nóng)藥登記指南》(Guidelines for the registration of microbial, botanical and semiochemical pest control agents for plant protection and public health uses)，用于取代1988年FAO出版的“生物農(nóng)藥的登記”。為方便讀者對(duì)國(guó)際組織對(duì)生物農(nóng)藥登記領(lǐng)域的了解，此次介紹其中的植物源部分。

雖然我國(guó)植物源農(nóng)藥的使用已有悠久歷史，但注冊(cè)登記的產(chǎn)品并不多。尤其是2017年新《農(nóng)藥登記資料要求》發(fā)布，提高了登記門檻，對(duì)植物源農(nóng)藥登記管理更加科學(xué)規(guī)范。本文是農(nóng)藥管理的國(guó)際行為守則，對(duì)規(guī)范我國(guó)植物源類農(nóng)藥登記具有重要參考價(jià)值和指導(dǎo)意義

1 術(shù)語(yǔ)定義

為統(tǒng)一起見，下列定義與經(jīng)合組織(OECD)、美國(guó)環(huán)保署(US EPA)及歐盟(EU)等其他國(guó)際組織基本保持一致。

1.1 植物源活性物質(zhì)(Botanical active substance)

植物源活性物質(zhì)是由植物中一種或多種成分組成，通過(guò)將同種植物的全部或多個(gè)部位進(jìn)行壓榨、碾磨、粉碎、蒸餾和/或提取等過(guò)程而獲得。該方法也可包括進(jìn)一步的濃縮、純化和/或混合，但不應(yīng)通過(guò)化學(xué)和/或微生物過(guò)程的有意修飾或改變各組分的化學(xué)性質(zhì)。

1.2 需關(guān)注的組分(Component of concern)

需關(guān)注組分指對(duì)人類、動(dòng)物、環(huán)境能造成不利影響，或存在農(nóng)藥產(chǎn)品中，且濃度足以產(chǎn)生上述影響的任何組分。

1.3 化學(xué)指紋(Chemical fingerprint)

化學(xué)指紋是用光譜和/或色譜特征從定性和定量上保證樣品與參照物或標(biāo)準(zhǔn)品匹配，以確保樣品的性質(zhì)和質(zhì)量，及樣品間的一致性。

1.4 標(biāo)志性成分(Lead component concept)

標(biāo)志性成分(或主導(dǎo)化合物)是指母藥可能含有一種或多種作為主要分析物質(zhì)。

1.5 自然暴露(Natural exposure)

自然暴露是指某物質(zhì)在環(huán)境中存在的水平，其中需考慮暴露水平改變的原因(如農(nóng)業(yè))，及各環(huán)境中不同情況下存在的水平。

1.6 植物(Plants)

這里的植物僅指是活(有生命)的植物及其部分，包括種子和種源[IPCC的定義(2011)]。

1.7 純活性物質(zhì)(Pure active substance)

該術(shù)語(yǔ)通常不適用于大多數(shù)植物活性物質(zhì)，因其性質(zhì)復(fù)雜。

1.8 參照規(guī)格(Reference specification)

參照規(guī)格指在原始資料中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所基于的規(guī)格，同時(shí)也是管理決策所需要的參考數(shù)據(jù)。

1.9 母藥(Technical grade)

母藥是由指定來(lái)源和制造過(guò)程生產(chǎn)的植物源物質(zhì)，并且是“活性物質(zhì)”。對(duì)于植物源活性物質(zhì)的母藥，多數(shù)情況下是來(lái)自植物的混合物，以及由培養(yǎng)、收獲、收獲后儲(chǔ)存和初級(jí)加工、制造產(chǎn)生的所有成分。很難鑒定和描述其中每個(gè)組分。其中一些組分可能會(huì)引起特別關(guān)注，正如人們對(duì)化學(xué)農(nóng)藥中“相關(guān)雜質(zhì)”的關(guān)注。

2 登記所需數(shù)據(jù)和信息(資料要求)

本節(jié)將概述植物源生物防治劑登記所需的數(shù)據(jù)和信息，或稱植物源農(nóng)藥、植物提取物或植物源活性物質(zhì)。同微生物農(nóng)藥一樣，其資料要求以結(jié)構(gòu)類似的化學(xué)農(nóng)藥登記所需標(biāo)準(zhǔn)化的資料要求為基礎(chǔ)。但這些資料要求需要特別滿足植物源農(nóng)藥特點(diǎn)并涵蓋這類產(chǎn)品的所有相關(guān)方面。

歐盟(EC SANCO，2014b)和經(jīng)合組織(OECD，2017b)均已由各自登記管理機(jī)構(gòu)出版，關(guān)于植物源農(nóng)藥登記所需數(shù)據(jù)、信息、登記程序，以及登記機(jī)構(gòu)審核資料的審批流程指南。

本節(jié)借鑒并解釋歐盟和經(jīng)合組織的指導(dǎo)意見，并在某些情況下直接引用了這兩個(gè)組織的指導(dǎo)原文，故沒有提供單獨(dú)的資料要求列表。

2.1 介紹

為了抵御食草動(dòng)物(包括昆蟲)和病原體，植物會(huì)產(chǎn)生各種成分(也稱為“植物次生化合物”)，包括揮發(fā)性物質(zhì)，如各種醇、萜烯和芳香族化合物。這些化合物的性質(zhì)很久前就已被人們所了解，其中一些物質(zhì)已被確定為可用于植物保護(hù)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域。

“植物源農(nóng)藥”術(shù)語(yǔ)涵蓋了從簡(jiǎn)單的植物粉末到未加工和加工的植物提取物等種類極多的物質(zhì)。此外，植物源農(nóng)藥也可指非常特定的(如，一種單一活性物質(zhì))或者代表全部或部分成分是生物活性成分的復(fù)雜混合物。

植物源農(nóng)藥的登記比較特殊。植物源農(nóng)藥不同于合成化學(xué)品。合成化學(xué)物質(zhì)是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)生成的，而植物源農(nóng)藥是通過(guò)加工自然植物原料獲得的。

由植物原料生產(chǎn)的物質(zhì)受地理區(qū)域和氣候條件(如日照、雨水、土壤)的影響，生產(chǎn)情況每年都會(huì)有所不同。因此，物質(zhì)的性質(zhì)和濃度也隨之變化，繼而影響到植物源農(nóng)藥組分的定性和定量。因此，植物源農(nóng)藥成分的定性和定量分析可能和合成化學(xué)品的差異大。盡管確保生產(chǎn)一致且優(yōu)質(zhì)的植物原料是一種很好的做法，但眾所周知，每株作物質(zhì)量都不相同，因此在評(píng)估過(guò)程中可接受一定程度的變化。

此外，植物加工和純化方法對(duì)提取物的復(fù)雜程度和組分也有影響。因此，與加工方法相關(guān)的某些物理參數(shù)可能對(duì)描述植物源農(nóng)藥的特征有重要作用。

對(duì)植物源農(nóng)藥研究通常采用母藥混合物，但也可考慮使用單一成分(如更適用)研究。用單一成分研究可有助于評(píng)估預(yù)測(cè)植物源農(nóng)藥的作用方式和行為。

如果適用，可采取標(biāo)志性成分分析。不同的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估部分可涉及不同的“標(biāo)志性成分”。應(yīng)該對(duì)所使用標(biāo)志性成分的性質(zhì)和數(shù)量進(jìn)行合理說(shuō)明，尤其是關(guān)于生物活性。標(biāo)志性成分可能是“化學(xué)指紋”中最常出現(xiàn)的物質(zhì)，或可能是已被確定為潛在受來(lái)源影響的物質(zhì)。在某些情況下，可能難以確定造成負(fù)面影響的成分。在這種情況下，還應(yīng)提供有力證據(jù)證明指定組分需要特殊關(guān)注。

在本指南中，術(shù)語(yǔ)“批次”由“樣品”取代，這是考慮到生產(chǎn)過(guò)程不允許從不同批次中抽樣(如連續(xù)生產(chǎn))的情況。通常植物活性物質(zhì)不是分批生產(chǎn)的。

植物源農(nóng)藥登記資料要求與化學(xué)農(nóng)藥登記資料要求相似，推薦資料要求調(diào)整如下。對(duì)于缺少全面使用歷史記錄和在預(yù)期用途上使用程度，明顯超過(guò)歷史使用程度或暴露水平背景資料的植物源農(nóng)藥，將適用常規(guī)化學(xué)農(nóng)藥數(shù)據(jù)要求，并可選擇科學(xué)合理地偏離某些數(shù)據(jù)要求。

2.2 預(yù)期用途

與化學(xué)農(nóng)藥資料要求相同。

2.3 母藥和制劑的鑒定、特點(diǎn)、物理、化學(xué)和生物特性和分析方法

登記機(jī)構(gòu)需要以下有關(guān)植物源農(nóng)藥的信息。

2.3.1 鑒定

植物原料的詳細(xì)分類學(xué)描述，包括：原料學(xué)名(如適用，還應(yīng)提供相關(guān)的品種，亞種和/或化學(xué)型)，同物異名和俗名；生態(tài)學(xué)和生物地理學(xué)(特征)；使用的植物部分；所用植物的生長(zhǎng)階段。

2.3.2 植物源農(nóng)藥原料來(lái)源

必須充分描述獲得植物源農(nóng)藥原料的過(guò)程，包括以下細(xì)節(jié)：

⑴ 種植：野生收獲或栽培細(xì)節(jié)；地理來(lái)源；生態(tài)/棲息地或種植方法；通常的農(nóng)藝條件；相關(guān)的植物保護(hù)措施。

⑵ 收獲：每年的收獲季節(jié)；使用的植物部分；收獲時(shí)的生長(zhǎng)階段；收獲方法；儲(chǔ)存時(shí)間(如包括在田間進(jìn)行的干燥處理)。

⑶ 采后儲(chǔ)藏：任何初級(jí)加工前的儲(chǔ)存條件。

⑷ 初級(jí)加工：植物源農(nóng)藥原料可能有多個(gè)來(lái)源，混合后對(duì)原料的可變性進(jìn)行管理。需要對(duì)所使用植物原料的所有來(lái)源的栽培、收獲和貯藏(如上所述)進(jìn)行描述；在任何提取操作之前的準(zhǔn)備過(guò)程；在生產(chǎn)前的植物原料的存儲(chǔ)條件。

⑸ 對(duì)于可能無(wú)法了解種植、收獲和儲(chǔ)存的次料(再生材料)或廢料來(lái)源，需要提供用于確保成品質(zhì)量和成分不變的方法信息。

⑹ 如母藥生產(chǎn)導(dǎo)致所生產(chǎn)物質(zhì)發(fā)生變化，則應(yīng)充分描述這種變化。

2.3.3 制造和生產(chǎn)

詳細(xì)的制造和生產(chǎn)過(guò)程將構(gòu)成植物活性物產(chǎn)品規(guī)格的一部分。因此，必須詳細(xì)描述制造和生產(chǎn)過(guò)程的細(xì)節(jié)。最好能提供標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)。信息應(yīng)足夠詳細(xì)，以便評(píng)審人員能夠充分了解全過(guò)程，具體應(yīng)包括：

⑴ 進(jìn)入制造過(guò)程物質(zhì)的信息及任何特殊的預(yù)防措施，如光照、濕度和溫度控制。

⑵ 關(guān)于制造方法信息。

⑶ 提純：溫度、方法和溶劑(或混合溶劑)、提純次數(shù)、任何純化過(guò)程、標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范、深處理方法(如濃縮或凈化)。

2.3.4 成分/規(guī)格

母藥應(yīng)采用合適參考樣品或標(biāo)準(zhǔn)品通過(guò)適宜方法(如HPLC、分光光度法)進(jìn)行鑒定。得出特征范圍就是母藥的“化學(xué)指紋”。如必要，申請(qǐng)人需要向參比實(shí)驗(yàn)室提供用于植物活性物鑒定的參考樣品和標(biāo)準(zhǔn)品。

基于植物來(lái)源的分類學(xué)和/或現(xiàn)有知識(shí)，可以區(qū)分下列組別。關(guān)于不同組的規(guī)范要求詳述如下。

第1組：已知對(duì)人類、動(dòng)物和環(huán)境無(wú)不可接受的影響，并以已知產(chǎn)品規(guī)格原料為基礎(chǔ)的植物活性物質(zhì)，如食品級(jí)(FAO / WHO，2017；FFC，2017)。

數(shù)據(jù)證明每個(gè)植物活性物質(zhì)的樣品成分與規(guī)格相似，并且在規(guī)定可接受范圍內(nèi)有變化。應(yīng)對(duì)五個(gè)樣品組進(jìn)行測(cè)定，并定量提供可接受組分分布范圍。不同植物或化學(xué)類別，樣品間可接受可變范圍可能不同。沒有必要對(duì)每種成分進(jìn)行認(rèn)定。但是，在已知情況下，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品規(guī)格中出現(xiàn)的成分進(jìn)行認(rèn)定和描述。

第2組：植物活性物質(zhì)原料有已知產(chǎn)品規(guī)格，并根據(jù)關(guān)于它的分類學(xué)及現(xiàn)有知識(shí)，表明該植物活性物可能含有對(duì)人類、動(dòng)物和/或環(huán)境有危害的成分(歐洲食品安全局EFSA，2012a)。

除了1組中的要求外，還應(yīng)對(duì)受關(guān)注組分進(jìn)行鑒定和量化。

第3組：植物活性物質(zhì)原料產(chǎn)品規(guī)格未知的。在這種情況下，原則上需要對(duì)母藥進(jìn)行完整的鑒定和表征描述。

⑴ 原則上需要完整的鑒定和表征描述。

⑵ 對(duì)于已知的、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)危害的組分(如糖、葉綠素)，不需要進(jìn)一步確認(rèn)分析方法。

⑶ 對(duì)于已識(shí)別的，且對(duì)人類、動(dòng)物和/或環(huán)境可能造成危害的組分需進(jìn)行量化。

⑷ 由于此類活性物質(zhì)目前沒有國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于母藥中其他組分，如充分合理，可采用“顯著性”閾值(如≥1 g/kg)。任何≥標(biāo)志性成分峰值區(qū)域10%的組分和/或任何閾值為10 g/kg的組分，和總質(zhì)量占比不少于80%的所有組分都需要鑒定和量化，但不一定使用被正式驗(yàn)證過(guò)的分析方法。

必要時(shí)，根據(jù)培養(yǎng)、儲(chǔ)存和加工條件，需提供可能有危害組分的最高含量信息，這些組分包括重金屬、真菌毒素、農(nóng)藥殘留、溶劑、酶和制造過(guò)程中引入的其他物質(zhì)。

2.3.5 分析方法

植物源農(nóng)藥本身是復(fù)雜混合物，所以可能需要對(duì)試驗(yàn)方法做出相應(yīng)調(diào)整。有些技術(shù)是高度專業(yè)化的，它們可能無(wú)法通過(guò)外部驗(yàn)證達(dá)到公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

2.3.6 技術(shù)等同性

對(duì)于植物活性物質(zhì)，是指新植物原料與參考規(guī)格相比具有相同或更小的有害影響，且基本上采用與其相同的加工過(guò)程，則新植物原料的毒性(環(huán)境毒性)可認(rèn)為與參考規(guī)格等同。

在以下情況下，上述資料有必要提供：

⑴ 當(dāng)母藥原料來(lái)自一個(gè)新的或不同來(lái)源，或與申請(qǐng)人使用的參考產(chǎn)品規(guī)格不同的生產(chǎn)商時(shí)。

⑵ 當(dāng)生產(chǎn)從中試規(guī)模轉(zhuǎn)向大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，后者應(yīng)視為不同來(lái)源。

⑶ 當(dāng)生產(chǎn)地點(diǎn)發(fā)生變化時(shí)，以及/或增加一個(gè)或多個(gè)其他制造地點(diǎn)(生產(chǎn)地點(diǎn))時(shí)。

⑷ 當(dāng)制造方法發(fā)生變化時(shí)：由于制造方法(如工藝或初始材料的質(zhì)量)是母藥規(guī)格的一部分，所以制造方法中任一變化都被認(rèn)為是一項(xiàng)新的產(chǎn)品規(guī)格。

應(yīng)該提供信息證明新原料在技術(shù)上與參考規(guī)格等同。

2.4 人類健康

通常登記機(jī)構(gòu)需要對(duì)獲得的植物活性物質(zhì)母藥和制劑的以下信息進(jìn)行調(diào)整，以便做出管理決策：

如果有足夠證明文件，應(yīng)使用避免不必要的動(dòng)物測(cè)試。若同時(shí)提交有毒性危害的特別組分的證據(jù)，可考慮根據(jù)一種植物活性物質(zhì)中有毒性危害組分推測(cè)同種有毒性危害組分在另一種植物活性物中的情況(交叉參考)。

如有評(píng)估這些閾值的推導(dǎo)基礎(chǔ)，可考慮使用其他法規(guī)機(jī)構(gòu)的參考值和優(yōu)質(zhì)評(píng)估結(jié)果：

⑴ 當(dāng)有數(shù)據(jù)顯示，如流行病學(xué)研究標(biāo)明，大量群體已有多年通過(guò)相同途徑，在已知相同水平上與該植物源農(nóng)藥暴露接觸，并沒有受到不利影響。

⑵ 當(dāng)不良影響得到充分證實(shí)時(shí)，不需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。如沒有跡象顯示需要特別關(guān)注，且研究表明沒有毒理學(xué)危害，那么可進(jìn)行科學(xué)論證確認(rèn)不存在不能接受的風(fēng)險(xiǎn)。

⑶ 如果可以合理預(yù)期可能存在的問題，則應(yīng)提供適用的研究結(jié)果(急性毒性研究和必要的長(zhǎng)期研究)。

2.5 殘留

通常登記機(jī)構(gòu)需要植物活性物質(zhì)的以下信息以做出管理決策：

2.5.1 作為食品或飼料的植物的活性物質(zhì)

對(duì)于作為食品和飼料的植物的活性物質(zhì)，通常不需要提供關(guān)于殘留物性質(zhì)和數(shù)量信息。應(yīng)對(duì)豁免提供信息的理由做出合理解釋。對(duì)于這些植物活性物質(zhì)，通常不會(huì)設(shè)定最大殘留量限制。

2.5.2 非食品或飼料的植物的活性物質(zhì)

對(duì)于未列入食品和飼料的植物的活性物質(zhì)：⑴ 需要關(guān)于殘留物性質(zhì)和數(shù)量信息。通常提供合理案例進(jìn)行說(shuō)明。

⑵ 如正考慮用自然暴露或有記錄接觸來(lái)說(shuō)明消費(fèi)者暴露情況，登記申請(qǐng)人應(yīng)提交詳細(xì)的消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中將預(yù)期用途的預(yù)期暴露情況與“背景”接觸進(jìn)行比較。

⑶ 如在母藥中出現(xiàn)可能存在毒性危害組分，且所提供信息不足時(shí)：可采用經(jīng)正式驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行田間監(jiān)控殘留研究，或可酌情開展其他適當(dāng)研究。

⑷ 通常，如認(rèn)為殘留物性質(zhì)和/或數(shù)量有產(chǎn)生危害的可能，就必需進(jìn)行代謝或加工研究。然而，由于常規(guī)無(wú)法對(duì)復(fù)雜植物源農(nóng)藥進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記，故在技術(shù)上可能無(wú)法進(jìn)行基于放射性同位素探測(cè)研究。

⑸ 如通過(guò)適當(dāng)努力，技術(shù)上允許，有必要對(duì)活性物和/或已知存在毒性危害組分進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記，則適用化學(xué)農(nóng)藥代謝物的資料要求。

⑹ 當(dāng)不能排除食品或飼料中的殘留時(shí)，需要給予消費(fèi)者暴露評(píng)估。

2.6 環(huán)境

資料要求取決于植物源農(nóng)藥的性質(zhì)、預(yù)期用途、暴露水平及是否有資料記載該植物源農(nóng)藥歷史使用的記錄(如，用食品或藥品作為植物保護(hù)產(chǎn)品和公共衛(wèi)生產(chǎn)品)，這些信息可能對(duì)環(huán)境歸趨評(píng)估有用。

原則上應(yīng)遵循FAO/WHO關(guān)于農(nóng)藥登記資料要求(FAO/WHO，2013年)制定的標(biāo)準(zhǔn)方法。在這些方法不合適或技術(shù)上不可行的情況下，可考慮以下方面。

通常登記機(jī)構(gòu)需要得到植物活性物質(zhì)的以下信息，以做出管理決策：

⑴ 任何已知植物活性物質(zhì)在植物和環(huán)境中發(fā)生分解或降解的途徑。

⑵ 關(guān)于“自然接觸”合理案例申請(qǐng)免除提供相應(yīng)的資料，其中考慮到良好農(nóng)業(yè)操作和出于公共健康目的造成的暴露；評(píng)估植物源農(nóng)藥的暴露組分應(yīng)與相關(guān)環(huán)境(水、土壤、空氣)中的自然暴露情況進(jìn)行比較。

⑶ 需要考慮化合物性質(zhì)及其環(huán)境歸趨：如對(duì)于高揮發(fā)性化合物(如精油)，可能會(huì)根據(jù)物質(zhì)揮發(fā)性計(jì)算來(lái)代替某些研究/需要，如移動(dòng)性、揮發(fā)性損失和再沉積。

⑷ 如通過(guò)適當(dāng)努力，技術(shù)上允許，有必要對(duì)活性成分和/或已知存在生態(tài)毒理學(xué)關(guān)注組分進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記，則適用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)要求。

2.7 生態(tài)毒理學(xué)

考慮植物源農(nóng)藥的活性、作用機(jī)制和暴露途徑，以便將重點(diǎn)放在預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)最大非靶標(biāo)生物體上，避免進(jìn)行不必要的動(dòng)物試驗(yàn)。由于植物源的多樣性和復(fù)雜性，對(duì)非靶標(biāo)生物體潛在影響差異很大，因此本指南不能提供一個(gè)通用試驗(yàn)方案。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途和相關(guān)暴露情況提出相應(yīng)試驗(yàn)方案。應(yīng)分析和考慮現(xiàn)有的包括來(lái)自研究和出版物的生態(tài)毒理學(xué)信息。其他法規(guī)機(jī)構(gòu)好的評(píng)估方案也可考慮在內(nèi)。

資料要求取決于植物源農(nóng)藥的性質(zhì)、預(yù)期用途、接觸水平及是否有資料記載該植物源農(nóng)藥的歷史使用情況(如用食品或藥品作為植物保護(hù)產(chǎn)品和公共衛(wèi)生產(chǎn)品)，這些信息可能對(duì)生態(tài)毒理學(xué)性質(zhì)評(píng)估有用。

通常登記機(jī)構(gòu)需要獲得植物活性物質(zhì)的以下信息，以做出管理決策：

⑴ 如根據(jù)自然或記載的暴露接觸情況說(shuō)明對(duì)非靶標(biāo)生物的暴露接觸，申請(qǐng)人應(yīng)提交詳細(xì)非靶標(biāo)生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中將預(yù)期用途下的暴露情況與自然接觸情況進(jìn)行比較。

⑵ 如果引起危害的組分已被鑒定并有必要提供其生態(tài)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，則此評(píng)估應(yīng)關(guān)注該特定組分。屬于第2組物質(zhì)適用的情況。

⑶ 如尚未確定需關(guān)注組分(第3組)，且有必要提供生態(tài)毒理學(xué)數(shù)據(jù)，原則上需要根據(jù)化學(xué)農(nóng)藥指南進(jìn)行鑒定和進(jìn)一步測(cè)試(從生態(tài)毒理學(xué)角度)。客觀上確定造成不可接受影響的活性成分可能比較困難。但是，所提交信息必須足以評(píng)估該植物源農(nóng)藥是否符合相關(guān)的批準(zhǔn)條件。

2.8 藥效

通常登記機(jī)構(gòu)需要從優(yōu)質(zhì)和具有代表性的田間試驗(yàn)中獲得數(shù)據(jù)，以確保在按照標(biāo)簽說(shuō)明使用產(chǎn)品時(shí)用戶能從中獲益。

⑴ 從精心設(shè)計(jì)的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室和/或植物生長(zhǎng)箱得到的研究數(shù)據(jù)也可作為向登記機(jī)構(gòu)提供整體數(shù)據(jù)包中的一部分，可以此減少田間/溫室試驗(yàn)的次數(shù)。

⑵ 如果信息優(yōu)質(zhì)且表現(xiàn)出一致性，那么至少對(duì)靶標(biāo)進(jìn)行3個(gè)大規(guī)模田間試驗(yàn)。

⑶ 在一些常規(guī)領(lǐng)域，如對(duì)非靶標(biāo)植物影響方面，在實(shí)踐中可能會(huì)使用信息來(lái)代替實(shí)際數(shù)據(jù)。

⑷ 原則上，有用于推測(cè)相近氣候地區(qū)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而減少額外所需的試驗(yàn)數(shù)量。

⑸ 如理由充分，可在不同作物間的相同靶標(biāo)生物做數(shù)據(jù)推測(cè)。l

⑹ 鼓勵(lì)向產(chǎn)品的終端用戶說(shuō)明可能適用的任何注意事項(xiàng)(如不要在低溫下使用)、產(chǎn)品使用方法及如何將產(chǎn)品作為有害生物綜合防治(IPM)或媒介生物綜合治理(IVM)的一部分使用。

⑺ 總體而言，應(yīng)提供足夠信息，以便管理機(jī)構(gòu)確保向產(chǎn)品使用者提供有關(guān)產(chǎn)品預(yù)期效果的準(zhǔn)確信息，并就如何很好使用此產(chǎn)品提出建議，以盡可能高效并始終如一地發(fā)揮作用。

3 資料評(píng)審

3.1 介紹

本節(jié)提供了植物源農(nóng)藥的試驗(yàn)背景，概述了需要考慮的因素，并強(qiáng)調(diào)在評(píng)估數(shù)據(jù)和信息時(shí)需要特別關(guān)注的領(lǐng)域。同微生物農(nóng)藥一樣，提交植物源農(nóng)藥數(shù)據(jù)和信息可來(lái)自優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)、內(nèi)部研究或遵循良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)對(duì)物種或品系的相關(guān)研究。植物活性物質(zhì)與常規(guī)化學(xué)農(nóng)藥不同，因此許多試驗(yàn)方法都需要做出調(diào)整。經(jīng)合組織(OECD，2017a)、歐盟(EC，2017)、美國(guó)環(huán)保署(US EPA，2017)發(fā)布指南中提供了些合適方法和方案可供申請(qǐng)人使用。

考慮植物活性物質(zhì)暴露于人類和環(huán)境常見水平時(shí)，應(yīng)解決以下問題：

⑴ “通常暴露背景”的性質(zhì)和水平如何？

⑵ 是否有安全使用的歷史記錄？如果有，用途是什么？如何記錄的？

⑶ 是否有不良影響記載，如有，暴露性質(zhì)和水平如何？

⑷ 植物哪部分被使用及如何加工的？

如果論證(即合理案例或科學(xué)基本原理)是根據(jù)產(chǎn)品使用歷史記錄進(jìn)行的，則應(yīng)提供使用記錄中暴露情況與預(yù)期用途暴露情況的比較?？紤]到自然變化，植物的化學(xué)成分應(yīng)與歷史上使用的化學(xué)成分相當(dāng)。

如果提供植物成分，包括其中可能有毒性危害的特殊組分的信息，則可考慮在不同植物間對(duì)其中包含同種或相似的特殊成分進(jìn)行推測(cè)。

3.2 預(yù)期用途

與化學(xué)農(nóng)藥資料要求相同。

3.3 鑒定、特點(diǎn)、物理、化學(xué)和生物特征及分析方法

植物活性物質(zhì)的鑒定、來(lái)源和生產(chǎn)是植物活性物質(zhì)定義不可或缺的部分，因此提供信息細(xì)節(jié)須全面，并且要保密。

3.3.1 鑒定

應(yīng)妥善描述作為原料物種的分類地位。

3.3.2 植物源農(nóng)藥原料來(lái)源

應(yīng)提供良好記錄，包括適當(dāng)?shù)霓r(nóng)業(yè)措施的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)。

3.3.3 制造和生產(chǎn)

須充分描述獲取植物源農(nóng)藥原料過(guò)程，包括生產(chǎn)和制造的詳細(xì)信息和標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)信息。應(yīng)對(duì)上述信息保密。

根據(jù)需要及種植、儲(chǔ)存和加工條件，應(yīng)對(duì)最需特別關(guān)注組分的信息予以評(píng)估，包括如重金屬、真菌毒素、農(nóng)藥殘留、溶劑、酶和生產(chǎn)過(guò)程中的其他物質(zhì)等。

3.3.4 成分/規(guī)格

根據(jù)植物來(lái)源的分類和/或現(xiàn)有知識(shí)，植物活性物質(zhì)的資料將根據(jù)一個(gè)或多個(gè)建議組(1、2或3)的數(shù)據(jù)要求來(lái)完成開發(fā)。

⑴ 根據(jù)活性物質(zhì)批量分析和定量組分描述可接受范圍的有關(guān)原則，評(píng)估五個(gè)樣品組。樣品組間差異在可接受范圍，對(duì)不同植物源農(nóng)藥或化學(xué)類別可能是不同的。要根據(jù)具體情況進(jìn)行評(píng)估。

⑵ 母藥/化學(xué)指紋的使用應(yīng)充分合理，并證明安全試驗(yàn)使用的原料是合適的。

⑶ 如果表征表明，合理預(yù)期植物活性物質(zhì)含有可能對(duì)人類、動(dòng)物和/或環(huán)境有害的組分，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行鑒定和量化描述。

⑷ 如果植物活性物質(zhì)來(lái)自未知植物源，則應(yīng)提供完整的鑒定和特征描述或?yàn)槊獬龜?shù)據(jù)提供做出充分解釋。

⑸ 植物活性物質(zhì)的化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)應(yīng)重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)與安全性評(píng)估相關(guān)成分的濃度，如根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行組分分類(如黃酮、萜類、生物堿類)；質(zhì)量控制組成部分、化學(xué)指紋、生產(chǎn)過(guò)程和/或生物活性成分(標(biāo)志性成分)；及由于其化學(xué)、生理或(環(huán)境)毒理學(xué)性質(zhì)而引起特別關(guān)注的組分。

⑹ 技術(shù)等同性：如母藥的可變值超出可接受范圍，則可能成為植物活性物質(zhì)的新來(lái)源，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行與參考產(chǎn)品規(guī)格技術(shù)等同的評(píng)估。

3.3.5 分析方法

植物源農(nóng)藥是復(fù)雜的混合物，所以試驗(yàn)方法也應(yīng)做相應(yīng)調(diào)整。一些技術(shù)是高度專業(yè)化的，因此可能無(wú)法通過(guò)外部驗(yàn)證達(dá)到公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。但這對(duì)植物活性物質(zhì)是可以接受的。

3.3.6 技術(shù)等同性

根據(jù)參考產(chǎn)品規(guī)格評(píng)估不同來(lái)源的等同性，應(yīng)在 I階段方法中考慮以下標(biāo)準(zhǔn)。符合下列情況時(shí)，新來(lái)源應(yīng)被視為等同于參考規(guī)格：

⑴ 沒有新成分出現(xiàn)，且⑵ 變化幅度在參考規(guī)格范圍內(nèi)。

決策-I階段

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)論可能是：

⑴ 新來(lái)源與參考技術(shù)規(guī)范等同；因此，不需要進(jìn)一步考察。

⑵ 僅根據(jù)I階段標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法確定新來(lái)源是否與參考規(guī)格等同；因此需要進(jìn)行II階段評(píng)估。

⑶ 新來(lái)源與參考規(guī)格不等同。在這種情況下，必須對(duì)新規(guī)格進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定植物保護(hù)產(chǎn)品或公共衛(wèi)生產(chǎn)品中含有母藥造成的風(fēng)險(xiǎn)與參考規(guī)格相當(dāng)或更低。

為了評(píng)估不同來(lái)源與參考規(guī)格的等同性，應(yīng)在II階段時(shí)考慮以下標(biāo)準(zhǔn)：

⑷ 如果發(fā)現(xiàn)一些需要進(jìn)一步進(jìn)行毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)試驗(yàn)的新成分，應(yīng)根據(jù)已有信息對(duì)所提供信息進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)類似植物學(xué)專家判斷或根據(jù)具體情況進(jìn)行信息交流。

決策-II階段

結(jié)論可能是：

⑴ 新來(lái)源不會(huì)有更大危險(xiǎn)性，因此與參考來(lái)源技術(shù)等同。

⑵ 新來(lái)源不等同于參考技術(shù)規(guī)范，因?yàn)樗鼤?huì)帶來(lái)更大危險(xiǎn)。

3.4 人類健康

對(duì)具有毒性的植物源農(nóng)藥需要采取降低危險(xiǎn)措施，避免或最小化對(duì)人類健康的威脅。

根據(jù)植物活性物質(zhì)的用途，如有足夠文件記錄可使用，則可避免不必要的動(dòng)物測(cè)試。評(píng)審人員應(yīng)接受由一種植物活性物質(zhì)中同種可能有毒理學(xué)危害的組分推測(cè)另一種植物活性物質(zhì)中相同受關(guān)注組分的情況(交叉參考)，只有證據(jù)證明其構(gòu)成成分包括引起關(guān)注物質(zhì)，則可考慮使用非試驗(yàn)方法[如使用可靠的(Q)SAR模型]。

為評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)人可能已使用作為植物源農(nóng)藥、醫(yī)藥或流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)，或任何其他關(guān)于對(duì)人類健康產(chǎn)生不利影響的數(shù)據(jù)，來(lái)源可能是軼事或中毒病例報(bào)告(如與家畜中毒有關(guān)數(shù)據(jù))。如能評(píng)估這些閾值產(chǎn)生的依據(jù)，則可考慮使用其他管理機(jī)構(gòu)的參考值和好的評(píng)估。

當(dāng)已有數(shù)據(jù)顯示，大量群體已多年通過(guò)相同途徑，在已知相同水平上暴露植物活性物質(zhì)，并沒有產(chǎn)生不利影響記錄時(shí)，如流行病學(xué)研究，則該產(chǎn)品可使用。但是，建議申請(qǐng)人與審批人員在早期申請(qǐng)階段就進(jìn)行溝通。

如果沒有跡象表明該組分有毒理學(xué)危害，那么科學(xué)論證確認(rèn)不可接受風(fēng)險(xiǎn)并不存在。然而，如合理預(yù)期顯示可能存在某種風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，那么應(yīng)提交適當(dāng)?shù)难芯拷Y(jié)果(如是在急性研究中出現(xiàn)不良結(jié)果，則應(yīng)進(jìn)行急性、長(zhǎng)期研究)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。

3.4.1 關(guān)注組分

在評(píng)估過(guò)程中，如在母藥中發(fā)現(xiàn)已知有毒性組分時(shí)，應(yīng)評(píng)估總體暴露水平，并與現(xiàn)有健康指導(dǎo)值進(jìn)行比較，如可接受/可容許的每日攝入量(ADI/TDI)?？紤]暴露在危險(xiǎn)組分水平與毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)有關(guān)，這種考慮也會(huì)有所幫助。關(guān)于TTC概念適用性指導(dǎo)可在歐洲食品安全局期刊中找到(EFSA，2012b)。

⑴ 如果已識(shí)別危險(xiǎn)組分，并有必要提供除母藥外的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，則應(yīng)對(duì)這些特定組分進(jìn)行危害鑒定。

⑵ 如果危險(xiǎn)組分尚未確定，且認(rèn)為有必要提供除母藥外的必要毒理學(xué)數(shù)據(jù)，原則上需要完整鑒定和性質(zhì)。人們認(rèn)為，確定造成不利影響的活性物質(zhì)可能很困難。但是，所提交的信息要求足以評(píng)估植物源農(nóng)藥是否滿足相關(guān)批準(zhǔn)條件。

3.5 殘留

由于在植物中發(fā)現(xiàn)的植物次生化合物在自然界中可能是常見的，因此人類和環(huán)境的接觸可能會(huì)頻繁。要將這種暴露量量化很復(fù)雜。但是，有些物質(zhì)已經(jīng)有充分記錄的暴露評(píng)估。

眾所周知，如推薦植物被推測(cè)或成為食物成分的相同材料，則為消費(fèi)者接觸提供了重要的保證。然而，很難界定食品級(jí)材料。因此申請(qǐng)人應(yīng)合理說(shuō)明原料符合相關(guān)食品法規(guī)的原因，以確認(rèn)該原料與食品行業(yè)使用的材料相同，并解釋這種材料在食品中使用程度。

同樣的方法適用于動(dòng)物飼料。

對(duì)于許多植物活性物質(zhì)，如已確定在商品中不可能含可檢測(cè)到的殘留物，或殘留水平不超過(guò)自然接觸水平，因而殘留物不具有毒理學(xué)威脅，則可能不需要提供殘留數(shù)據(jù)。如果考慮使用自然或有記錄的接觸來(lái)解釋消費(fèi)者暴露情況，則申請(qǐng)人應(yīng)提供詳細(xì)的消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將預(yù)期用途的接觸情況預(yù)計(jì)與“背景”接觸情況進(jìn)行比較。

如果通過(guò)一定努力，技術(shù)上允許，有必要對(duì)活性成分和/或已知可能有毒理學(xué)關(guān)注組分進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記，則適用代謝物的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)要求。

如果由于缺乏植物代謝研究或加工研究而提供關(guān)于殘留物的性質(zhì)和/或數(shù)量的信息仍不充足，則可能有必要在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中予以解釋原因(例如，運(yùn)用更高的安全系數(shù)、使用有關(guān)代謝途徑的知識(shí))。

當(dāng)不能排除食品或飼料中殘留，需要提供消費(fèi)者暴露評(píng)估的數(shù)據(jù)。

3.6 環(huán)境

一旦植物源農(nóng)藥“自然暴露”相關(guān)信息被使用過(guò)，就需要仔細(xì)考慮?？紤]良好農(nóng)業(yè)規(guī)范和由于公共衛(wèi)生目的暴露時(shí)，應(yīng)將植物源農(nóng)藥的預(yù)測(cè)暴露量與相關(guān)環(huán)境(水、土壤、空氣)中的自然暴露情況進(jìn)行比較。當(dāng)預(yù)測(cè)暴露量低于或接近自然暴露量，且沒有發(fā)生不可接受的影響時(shí)，它帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。如估計(jì)暴露量高于自然暴露量，則可能需要更多信息來(lái)評(píng)估相關(guān)接觸水平，以進(jìn)一步考量在環(huán)境中的持久性、轉(zhuǎn)化和移動(dòng)性等問題。提交信息有可能減少，只需要提供相關(guān)環(huán)境所需要的資料。

化合物性質(zhì)及其環(huán)境歸趨也要考慮。如對(duì)于高揮發(fā)性化合物(如精油)，可能會(huì)基于物質(zhì)揮發(fā)性的計(jì)算來(lái)代替某些研究/需要，如提供移動(dòng)性、揮發(fā)性損失及再沉積的累積。

通常植物源農(nóng)藥是包含多種成分的復(fù)雜混合物，因此整個(gè)母藥都被認(rèn)為是活性物質(zhì)。但有的成分可能具有多種不同屬性。因此，使用單一活性成分的研究可提供關(guān)于環(huán)境歸趨和行為特性的更可靠信息，而單一活性成分可表現(xiàn)出與植物活性物質(zhì)的整體不同的行為并提供主要支持信息。如通過(guò)適當(dāng)努力，技術(shù)上允許，有必要對(duì)活性成分和/或已知存在環(huán)境關(guān)注組分進(jìn)行放射性同位素標(biāo)記，則適用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)要求。

植物源農(nóng)藥中成分來(lái)源于植物，據(jù)此預(yù)測(cè)，這些成分能通過(guò)常見途徑在植物和環(huán)境中分解和降解。因此可減免提供環(huán)境歸趨的相關(guān)數(shù)據(jù)。

當(dāng)確認(rèn)母藥被認(rèn)為是植物活性物質(zhì)時(shí)，可能存在具有不同性質(zhì)的組分。因此，使用單個(gè)活性組分進(jìn)行研究，可以提供關(guān)于歸趨和行為特征的更可靠信息。但是，單一活性成分也可能與植物活性物質(zhì)的整體行為不同，并提供主要支持信息。

3.7 生態(tài)毒理學(xué)

當(dāng)預(yù)估暴露量低于或接近自然暴露量時(shí)，認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，且不會(huì)對(duì)相關(guān)非靶標(biāo)生物造成不可接受影響。考慮到植物源農(nóng)藥的活性、作用機(jī)制和接觸途徑，應(yīng)將重點(diǎn)放在預(yù)期受到風(fēng)險(xiǎn)最大的非靶標(biāo)生物上，可避免不必要的動(dòng)物試驗(yàn)。由于植物制劑的多樣性和復(fù)雜性，非靶標(biāo)生物所受的影響可能差異很大，因此本指南無(wú)法提供通用的試驗(yàn)方案。申請(qǐng)人可根據(jù)申請(qǐng)用途和相關(guān)暴露情況制定相應(yīng)試驗(yàn)方案。分析和考慮現(xiàn)有的生態(tài)毒理學(xué)信息，包括研究和出版物。來(lái)自其他管理機(jī)構(gòu)好的評(píng)估方案也可考慮在內(nèi)。

如果預(yù)估暴露量高于自然暴露量，則需要提供更多信息來(lái)評(píng)估與之接觸的非靶標(biāo)生物可能受到的影響。通常確定造成不可接受影響的活性成分可能比較困難。不過(guò)，所提交的信息還是要足以評(píng)估植物源農(nóng)藥是否符合相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

3.8 藥效

原則上同意，提供藥效數(shù)據(jù)有助于保護(hù)使用者免受制造商不切實(shí)際說(shuō)法的困擾和微生物生產(chǎn)企業(yè)免受劣質(zhì)產(chǎn)品的影響。對(duì)于植物源農(nóng)藥產(chǎn)品，有必要證明其藥效是非常有效的，以驗(yàn)證標(biāo)簽說(shuō)法的真實(shí)性。

植物源農(nóng)藥具有多種作用機(jī)制，因此試驗(yàn)得出的效果水平可能難以評(píng)估，并可能低于常規(guī)化學(xué)農(nóng)藥的預(yù)期效果。藥效試驗(yàn)應(yīng)證明植物源農(nóng)藥產(chǎn)品給使用者帶來(lái)足夠的好處，超過(guò)任何負(fù)面影響。帶來(lái)的改善應(yīng)至少能從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)上明顯看出，并在可接受的概率水平上。從使用者的角度來(lái)看，以有害生物控制或作物增產(chǎn)為目標(biāo)，適當(dāng)使用該產(chǎn)品將帶來(lái)有價(jià)值的效益。

通常需要來(lái)自優(yōu)質(zhì)和具有代表性的田間試驗(yàn)數(shù)據(jù)。來(lái)自精心設(shè)計(jì)的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室和/或植物生長(zhǎng)箱研究的數(shù)據(jù)也可構(gòu)成向登記機(jī)構(gòu)提供整體數(shù)據(jù)包的一部分，以此減少大田/溫室試驗(yàn)的次數(shù)。

產(chǎn)品用于植物保護(hù)時(shí)，可參考相關(guān)歐洲和地中海地區(qū)植物保護(hù)組織(EPPO)指南(EPPO，2017a)，以獲得指導(dǎo)。不過(guò)，在某些情況下，可能需要偏離指導(dǎo)，以適應(yīng)植物源農(nóng)藥產(chǎn)品的具體特性。在這種情況下，應(yīng)提供所用方法的詳細(xì)說(shuō)明和解釋。對(duì)公共衛(wèi)生產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)遵循適用測(cè)試方法的指導(dǎo)。

所有試驗(yàn)都應(yīng)包括一組未經(jīng)處理的對(duì)照。在多數(shù)試驗(yàn)中，還應(yīng)包括適當(dāng)、合理的參考產(chǎn)品。由于使用有害生物防治產(chǎn)品的條件變化多，為在試驗(yàn)條件下對(duì)產(chǎn)品藥效進(jìn)行有意義的評(píng)估并允許一系列不同試驗(yàn)間的比較，必須納入?yún)⒖冀M。不過(guò)，并不要求可接受的藥效必須與參比藥劑比較，但必須與未經(jīng)處理的空白對(duì)照組比較。用于有害生物防治的植物源農(nóng)藥產(chǎn)品藥效的變化可能比常規(guī)化學(xué)農(nóng)藥的預(yù)期變化要大。

應(yīng)該認(rèn)識(shí)到植物源農(nóng)藥可完全控制、部分控制或輔助控制有害生物。如果登記申請(qǐng)已說(shuō)明藥效“足夠”，審批人員則不能因藥效不高而拒絕對(duì)其登記。這是由于其可能具有替代的作用機(jī)制(與抗性管理有關(guān))、重要的用途，可用于抗性管理、化學(xué)殘留管理或在有害生物綜合治理(IPM)或病媒生物綜合管理(IVM)體系中與特定物質(zhì)具有兼容性。該產(chǎn)品應(yīng)在可接受的概率水平上至少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的改進(jìn)，從使用者的角度來(lái)看，其是合適且合算的防治工具。

原則上，可對(duì)相近氣候地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行推測(cè)，以此減少額外所需的試驗(yàn)次數(shù)。

應(yīng)注意，雖然有很多領(lǐng)域的數(shù)據(jù)需要提供，但在某些領(lǐng)域(如，對(duì)非靶標(biāo)植物的影響)，實(shí)際上可能會(huì)使用信息代替實(shí)際數(shù)據(jù)。

通常申請(qǐng)人和登記機(jī)構(gòu)應(yīng)盡力確保向使用者提供有關(guān)植物源產(chǎn)品性能的準(zhǔn)確信息，并就如何最好地使用提供建議，使植物源農(nóng)藥能夠盡可能有效并始終如一地發(fā)揮作用。