透明細(xì)胞肉瘤（clear cell sarcoma，CCS）是一種起源于神經(jīng)脊細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)生主要是由于t（12；22）（q13；q12）易位導(dǎo)致的EWSR1-ATF1基因融合［1］。臨床上，CCS的5年和10年生存率分別為60%～70%和40%～50%［2］。

1 手術(shù)治療

1.1 根治性手術(shù)

在CCS治療中，手術(shù)仍然是治療CCS最主要的方法。Bianchi等［3］分析了1976年至2010年36例CCS患者，5年和10年生存率分別為56%和41%。腫瘤局限患者5年和10年生存率分別為72%和53%；6例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和2例肺轉(zhuǎn)移患者的2年生存率分別為40%和0，5年生存率則均為0。由此可見腫瘤轉(zhuǎn)移患者5年生存率遠(yuǎn)低于腫瘤局限患者。20例行保肢手術(shù)和3例行截肢手術(shù)的患者5年生存率分別為74%和67%；表明手術(shù)方式對(duì)患者的預(yù)后并無顯著性差異（P=0.953）。2例患者無病生存5年內(nèi)并未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但分別在8年和21年后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移；因此建議CCS患者長(zhǎng)期隨訪。在另外一項(xiàng)回顧性分析中，Ipach［4］分析了2000年至2011年11例術(shù)后患者，2年和5年生存率分別為37%和19%。同樣地，Gonzaga等［5］分析了2004年至2014年489例CCS患者，5年和10年生存率分別為50%和38%。雖然與Bianchi等［3］、Ipach等［4］分析的小樣本數(shù)據(jù)存在差異，但都表明CCS有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傾向，需要長(zhǎng)期隨訪。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢和淋巴結(jié)清掃

Lee等［6］的回顧性分析中，3例行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，在5年內(nèi)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2例患者行前哨淋巴結(jié)活檢，在5年內(nèi)死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此淋巴結(jié)清掃除能達(dá)到局部控制外，對(duì)延長(zhǎng)總生存期可能并無太大意義。但前哨淋巴結(jié)活檢能夠提高腫瘤分期的準(zhǔn)確性，對(duì)CCS治療可能存在指導(dǎo)意義；CCS的局部淋巴結(jié)清掃是否能使患者獲益仍有待進(jìn)一步研究。

2 靶向治療

2.1 酪氨酸激酶抑制劑

2.1.1 安羅替尼（anlotinib）anlotinib是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），主要作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）。Sun等［7］研究anlotinib在晚期難治性實(shí)體瘤中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)用藥2周停藥1周（1次/天，12 mg/次）的方案具有副作用小和作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Chi等［8］研究anlotinib在轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤中的安全性和有效性，其中7例CCS患者入組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCS患者12周的無進(jìn)展率（median progression-free rate，mPFR）為54%，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）和中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為11個(gè)月和16個(gè)月；不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

2.1.2 培唑帕尼（pazopanib）Outani等［9］建立透明細(xì)胞肉瘤細(xì)胞系（Hewga-CCS）用于研究pazopanib在Hewga-CCS中的抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)：1）在體外研究中能觀察到劑量依賴的CCS細(xì)胞減少，經(jīng)過72 h培養(yǎng)后能抑制50%CCS細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物濃度（IC50）大約為8 μmol/L；2）在異種移植的小鼠體內(nèi)，pazopanib能通過抑制c-MET信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制細(xì)胞增殖。由于大部分CCS患者都能觀察到c-MET信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，此發(fā)現(xiàn)可能促進(jìn)CCS靶向治療的研究。目前為止pazopanib還未用于臨床治療CCS，但已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于晚期軟組織肉瘤的治療［10］，期待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

2.1.3 克唑替尼（crizotinib）crizotinib同樣作為一種TKI，能抑制酪氨酸激酶受體的磷酸化，阻止信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而抑制MET依賴的CCS細(xì)胞生長(zhǎng)。Schoffski等［11］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在接受crizotinib治療的26例MET患者中，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為3.8%，而疾病控制率（disease control rate，DCR）則高達(dá)69.2%。mPFS和OS分別為131天和277天?？梢奵rizotinib對(duì)局部晚期或復(fù)發(fā)的MET+的CCS具有較好的臨床療效。一項(xiàng)crizotinib聯(lián)合dasatinib治療晚期腫瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［12］結(jié)果表明，增加crizotinib劑量使得1例CCS患者獲得持續(xù)疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。由于crizotinib通過抑制MET發(fā)揮作用，因此在治療時(shí)要對(duì)CCS患者的突變類型進(jìn)行篩查，以指導(dǎo)個(gè)體化臨床用藥。

2.1.4 索拉非尼（sorafenib）和舒尼替尼（sunitinib）Cornillie等［2］對(duì)一些個(gè)案報(bào)道進(jìn)行歸納分析，表明激酶抑制劑sorafenib和sunitinib都能作用于VEGF和PDGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。1例患者在使用sorafenib（2次/天，400 mg/次）后出現(xiàn)腫瘤縮小和疼痛減輕，癥狀緩解持續(xù)8.2個(gè)月；另外2例使用sunitinib（37.5 mg/天）則出現(xiàn)部分緩解（partial response，PR）。2.1.5貝伐單抗（bevacizumab）bevacizumab是第一個(gè)抗血管生成靶向藥物，臨床上常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。在一項(xiàng)bevacizumab聯(lián)合lenalidomide治療晚期腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)［13］中，1例CCS患者入組并獲得超過6個(gè)月的SD。

2.2 威羅菲尼（vemurafenib）

在Hyman等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)vemurafenib對(duì)多種BRAFV600突變的非惡性黑色素瘤有效。結(jié)果顯示：在非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列中緩解率（response rate，RR）為42%，mPFS為7.3個(gè)月；在Erdheim-Chester疾病隊(duì)列中RR為43%；在CCS等隊(duì)列中疾病也有相應(yīng)緩解。由此可見，BRAFV600在一些非惡性黑色素瘤中可能作為靶向治療的靶點(diǎn)。這為那些沒有EWSR1-ATF1融合而存在BRAF突變的CCS患者提供了新的治療思路。Protsenko等［15］在1例CCS患者中未發(fā)現(xiàn)EWSR1-ATF1/CREB1融合，但檢測(cè)到突變的BRAF基因。起初doxorubicin（d1，75 mg/m2，q3w）+ifosfamide（d1～5，1 800 mg/m2，q3w）方案化療并未獲得肯定療效。由于傳統(tǒng)化療方案的失敗和BRAF的突變，該患者接受了vemurafenib（2次/天，960 mg/次）治療。第8周檢查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶完全緩解，不良反應(yīng)僅限于皮膚充血和干燥。雖然是1例個(gè)案報(bào)道，但對(duì)CCS原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的治療提供了一種新思路。

3 免疫治療

3.1 腫瘤疫苗

CCS主要是由于EWSR1-ATF1［16］基因融合導(dǎo)致，這種融合基因可以促進(jìn)黑色素轉(zhuǎn)錄因子（melanocyte master transcription factor，MITF）的表達(dá)；研究表明MITF在CCS和惡性黑色素瘤中有著相似的生物學(xué)特征。Goldberg等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，研究經(jīng)輻射照射的分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）的自體腫瘤細(xì)胞對(duì)CCS患者和腺泡狀軟組織肉瘤患者（alveolar soft parts sarcoma，ASPS）的作用；在此試驗(yàn)中有3例CCS患者入組，其中2例患者分別在4個(gè)月和24個(gè)月后死亡，1例肺轉(zhuǎn)移患者出組后仍然生存103個(gè)月。

3.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

3.2.1 抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體ipilimumab通過阻斷CTLA-4和B7之間的相互作用來消除免疫抑制作用，以增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。在Merchant等［18］的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，研究ipilimumab對(duì)晚期實(shí)體瘤療效，入組2例轉(zhuǎn)移性CCS患者，其中1例患者獲得24周SD。Schadendorf等［19］在1 861例晚期惡性黑色素瘤患者中進(jìn)行ipilimumab的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示3年生存率為22%。由于CCS與惡性黑色素瘤具有相似的生物學(xué)特征，所以ipilimumab對(duì)CCS患者的臨床療效值得期待。

3.2.2 程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抗體Marcrom等［20］報(bào)道了1例PD-1抗體pembrolizumab聯(lián)合放療治療CCS的病例，在此病例療效評(píng)估為SD。表明在放療和PD-1抗體之間可能存在協(xié)同效應(yīng)。但是無法確認(rèn)是PD-1抗體還是放療起到了主要作用，有待進(jìn)一步的單因素研究。在Cornillie等［2］綜述中報(bào)道了1例CCS轉(zhuǎn)移患者經(jīng)pembrolizumab治療后獲得PR。但是在Groisberg等［21］研究中，2例CCS患者未能從PD-1抗體治療中獲益。

3.2.3 程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）抗體Kosemehmetoglu等［22］進(jìn)行一項(xiàng)回顧性分析，研究PD-L1在不同肉瘤中的表達(dá)情況，4例CCS患者入組，均未發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)。但是由于PD-L1檢測(cè)受抗體的使用、切片等級(jí)和染色等因素的影響，在不同的研究機(jī)構(gòu)，PD-L1的檢出率不盡相同。期待未來大樣本量CCS的PD-L1檢測(cè)，為臨床治療提供新的選擇。

3.3 免疫調(diào)節(jié)劑

Tazzari等［23］在對(duì)1例sunitinib治療的CCS患者研究中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)的Melan-A/MART-1具有免疫原性，能被特異性T細(xì)胞殺滅。sunitinib能對(duì)CCS產(chǎn)生作用，主要因?yàn)樗芗せ铙w內(nèi)特異性抗MART-1的T細(xì)胞，產(chǎn)生對(duì)Melan-A/MART-1抗原的特異性免疫應(yīng)答。對(duì)此患者sunitinib治療前后研究發(fā)現(xiàn)，相較于治療前，治療后患者血液中出現(xiàn)了系統(tǒng)的抗MART-1免疫反應(yīng)與MART-1抗原消失；而且在治療后的標(biāo)本中觀察到CD3+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的大量浸潤。這表明sunitinib可能作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過免疫應(yīng)答的調(diào)控喚起體內(nèi)對(duì)腫瘤抗原的特異性免疫應(yīng)答。Hao等［24］證實(shí)了這一觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)sunitinib具有免疫調(diào)節(jié)劑的作用。雖然是個(gè)案研究，但包括特異性腫瘤疫苗和特異性腫瘤抗體在內(nèi)的免疫療法可能是一種新的治療方法。

3.4 樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）是重要的抗原提呈細(xì)胞，能夠引起特異性免疫反應(yīng)。以DC為基礎(chǔ)的免疫療法已經(jīng)應(yīng)用于多種腫瘤并取得較好的臨床療效。在Miwa等［25］進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究了DC在治療軟組織肉瘤中的作用。該試驗(yàn)共有4例CCS患者入組，1例CCS患者在治療后3個(gè)月內(nèi)死于疾病進(jìn)展。在血清檢測(cè)中觀察到治療后1個(gè)月干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和白介素-12（interleukin-12，IL-12）顯著升高（27.5±4.7 IU/mLvs.40.1±5.8 IU/mL，P=0.001；19.7±5.0 pg/mLvs.32.2±6.5 pg/mL，P=0.011），這表明以DC為基礎(chǔ)的免疫療法激活了患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答。

4 化學(xué)治療

由于CCS對(duì)化療的抵抗性，CCS化療藥物的研究多局限于一些回顧性分析和肉瘤隊(duì)列研究。在Cornillie等［2］綜述中指出：1）在24例轉(zhuǎn)移性CCS患者的回顧性分析中，姑息性一線化療的ORR僅為4%；2）在給予蒽環(huán)類藥物或聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、鉑類藥物等的隊(duì)列研究中，僅有1例獲得PR，mPFS為11周；3）在接受多柔比星+達(dá)卡巴嗪+異環(huán)磷酰氨治療的11例晚期CCS患者中，2例患者獲得PR，3例患者獲得SD，6例患者則為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；所有患者中，PR和SD持續(xù)的時(shí)間都不超過6個(gè)月。在Jones等［26］的回顧性分析中表明，傳統(tǒng)化療藥物治療的CCS患者中位PFS僅為11周。Karita等［27］發(fā)現(xiàn)咖啡因強(qiáng)化的化療可能使CCS患者獲益。為提高化療的療效，Smith等［28］研究了區(qū)域性化療在軟組織肉瘤中的作用，發(fā)現(xiàn)肢體灌注療法對(duì)于不可切除的遠(yuǎn)端肢體軟組織肉瘤具有肯定療效，但此療法在CCS患者中應(yīng)用較少。

此外，CCS不僅有基因融合的特點(diǎn)，還有黑色素細(xì)胞分化的特點(diǎn)。Nakai等［29］研究發(fā)現(xiàn)，在體外和異種移植的小鼠體內(nèi)trabectedin能抑制CCS細(xì)胞生長(zhǎng)。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，5個(gè)細(xì)胞系都存在劑量依賴性的CCS細(xì)胞增殖抑制，其抑制CCS細(xì)胞生長(zhǎng)主要是通過捕獲G2/M細(xì)胞周期的CCS細(xì)胞并導(dǎo)致其凋亡。在異種移植的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)trabectedin除了導(dǎo)致細(xì)胞凋亡外還能促進(jìn)黑色素細(xì)胞分化。有研究發(fā)現(xiàn)trabectedin對(duì)于基因易位相關(guān)的肉瘤有較好的療效［30］，但未發(fā)現(xiàn)trabectedin對(duì)存在EWSR1-ATF1融合基因的肉瘤有作用。

5 放射治療

放射治療在CCS的治療中通常作為一種輔助療法以期達(dá)到疾病的局部控制。在Marcrom等［20］個(gè)案報(bào)道中，患者在接受抗PD-1抗體治療后接受了放療，發(fā)現(xiàn)在僅僅接受2Gy放射劑量治療后就出現(xiàn)腫瘤縮小，在接受50Gy后出現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）；而在Lee等［6］的一項(xiàng)關(guān)于CCS患者預(yù)后分析的研究中，放療除了能夠使疾病得到局部控制外，對(duì)延長(zhǎng)生存期沒有任何益處。由此可見放療作為輔助治療的療效仍有待進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語

對(duì)于CCS來說，隨著研究的進(jìn)步，其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等機(jī)制的逐漸清晰，大大提高了CCS的確診率。治療手段的不斷進(jìn)步，特別是靶向治療和免疫治療的發(fā)展，為CCS的預(yù)后改善提供了新的希望。相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，CCS的治療也會(huì)翻開新的篇章。