王宗凱 葛明建

國家癌癥中心發(fā)布的2017中國最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，肺癌已成為我國男女癌癥患者死亡的首要原因[1]。隨著對(duì)高危人群使用低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）篩查和高分辨率CT（high-resolution CT, HRCT）的應(yīng)用，早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的發(fā)現(xiàn)比率與日俱增，越來越多的胸外科醫(yī)生選擇手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更低的亞肺葉切除（肺段或肺楔形切除術(shù)），而肺切緣的質(zhì)量與腫瘤的復(fù)發(fā)間的關(guān)系則少有研究。胸外科醫(yī)生在選擇亞肺葉切除術(shù)治療早期肺癌過程中，肺切緣的質(zhì)量需要引起重視。關(guān)于切緣距離是否影響預(yù)后，目前仍然沒有定論[2]。在行亞肺葉切除術(shù)時(shí)，切緣距離由外科醫(yī)生在術(shù)中決定，而切緣距離正是決定切緣質(zhì)量的重要因素。如何在保留更多健康肺組織的前提下保證切緣陰性，仍待進(jìn)一步的研究，本文將就此領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早期NSCLC是否可以選擇亞肺葉切除

早期NSCLC治療的金標(biāo)準(zhǔn)為肺葉切除術(shù)，同時(shí)行縱隔淋巴結(jié)清掃或系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣[3]。這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)背后的大部分證據(jù)是基于肺癌研究小組（Lung Cancer Study Group,LCSG）完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示與肺葉切除組相比，亞肺葉切除組局部復(fù)發(fā)率增加3倍，術(shù)后總體生存率（overall survival, OS）略有下降[4]。而這個(gè)試驗(yàn)卻沒有對(duì)局部復(fù)發(fā)是否與切緣陽性相關(guān)進(jìn)行深究。早在1980年Hoffmann等[5]提出I期無轉(zhuǎn)移跡象的周圍型NSCLC進(jìn)行楔形切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比也可獲得良好生存期。然而，1995年Ginsberg等[4]公布了針對(duì)T1N0M0 NSCLC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示亞肺葉切除與肺葉切除相比局部復(fù)發(fā)率有所提高。因此推薦將肺葉切除術(shù)作為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。隨著檢查手段的進(jìn)步，越來越多的Ia期NSCLC被早期發(fā)現(xiàn)[6-8]。HRCT的廣泛應(yīng)用，早期發(fā)現(xiàn)以磨玻璃影（ground glass opacity, GGO）為主要成分的腫瘤增多[8]。因此對(duì)患者行肺葉切除術(shù)還是亞肺葉切除術(shù)成為近年來業(yè)內(nèi)討論熱點(diǎn)。在一項(xiàng)包含16,819例患者的臨床大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于1.0 cm或更小腫瘤患者，行肺葉、肺段或楔形切除術(shù)疾病特異性生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對(duì)于1.1 cm-2.0 cm的腫瘤，肺葉切除術(shù)和肺段切除術(shù)具有相同的生存率，比楔形切除具有更高生存率；對(duì)于2.1 cm-3.0 cm的腫瘤，肺葉切除仍然是標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)程序；對(duì)于肺葉切除不適合的患者，肺段切除和楔形切除顯示相似的生存率[9]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南也推薦將肺段切除術(shù)意向性地運(yùn)用于以下肺癌患者之一：原位腺癌；GGO成分大于50%；腫瘤倍增時(shí)間大于400 d。

多項(xiàng)回顧性研究顯示了肺葉切除術(shù)與亞肺葉切除術(shù)之間的生存率和復(fù)發(fā)率差異，并證明存在相互矛盾的結(jié)果[10-13]。澳大利亞悉尼麥格理大學(xué)協(xié)作研究（CORE）小組的曹等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，試圖調(diào)和以前研究的矛盾結(jié)果，共有來自6個(gè)在線數(shù)據(jù)庫的54項(xiàng)研究，得出的主要結(jié)論是，當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)幕颊邥r(shí)，亞肺葉切除術(shù)，特別是肺段切除術(shù)，具有相似的總體和無病存活率。為了確定那些潛在適合亞肺葉切除的患者，比較后：腫瘤＜2 cm；邊緣距離至少2 cm-3 cm；高分辨率CT顯示高比例的GGO可以作為亞肺葉切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。在回顧性研究中，許多挑戰(zhàn)阻礙了肺葉切除術(shù)與亞肺葉切除術(shù)的臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)分析和解釋，其中最大的挑戰(zhàn)之一是減輕選擇偏倚的影響。亞肺葉切除通?；诨颊邿o法忍受肺葉切除手術(shù)來進(jìn)行，無論是由于有限的肺儲(chǔ)備或顯著的合并癥。由于與非癌癥相關(guān)的死亡原因，這些患者的總體生存結(jié)果明顯較差。在接受亞肺葉切除術(shù)或肺葉切除術(shù)的兩組患者間的無病生存期和局部復(fù)發(fā)結(jié)果的隨機(jī)化數(shù)據(jù)中期結(jié)果之前，腫瘤等效性問題可能仍然存在爭議[15]。

2 肺切緣陽性與腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系

NSCLC的根治性切除術(shù)要求R0切除即顯微鏡下無殘留。不幸的是，5%-15%的手術(shù)切緣被發(fā)現(xiàn)顯微鏡（R1）或肉眼可見有腫瘤殘留（R2）[16,17]。不完全切除一直被證明是預(yù)后較差的重要原因之一，與R0切除相比其5年生存率幾乎減半[16-20]。由Hancock等[19]發(fā)表的一項(xiàng)研究可能是陽性切緣影響預(yù)后的最全面的例證，該研究使用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫，總結(jié)了2003年-2006年期間接受過根治性手術(shù)的54,512例NSCLC患者，切除時(shí)的分期為I期-III期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.7%的手術(shù)切緣陽性。在這些陽性切緣中，3.1%為R1，0.3%為R2，其余2.3%無法根據(jù)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)確定，發(fā)現(xiàn)切緣陽性患者5年總體生存率顯著降低（R0 62%, R1 37%, R2 22%）。早期疾病階段陽性切緣的影響比晚期階段的影響更顯著。

同時(shí)其他一些研究者也報(bào)道了切緣陽性與腫瘤局部復(fù)發(fā)的關(guān)系，Sawabata等[21]回顧了1999年-2002年間的3年病例，研究對(duì)象包括202例接受根治性切除（肺葉和亞肺葉切除術(shù)）的早期肺癌患者，發(fā)現(xiàn)R0患者的5年無病生存率為82.6%，而邊緣為陽性的患者的5年無病生存率僅為30.8%（P=0.001）。盡管本研究的作者承認(rèn)本研究有術(shù)后化療、放療的干擾，但他們?nèi)匀徽J(rèn)為完全切除（R0）為NSCLC患者提供了更好的生存機(jī)會(huì)。Sawabata等[22]稱手術(shù)殘端腫瘤復(fù)發(fā)，大部分發(fā)生在切緣細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陽性的受試者中，此結(jié)論后來得到另一項(xiàng)研究的支持[23]。日本的佐川中號(hào)研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)為期5年的前瞻性隨訪研究，結(jié)果表明在GGO的治療中，保證切緣陰性的亞肺葉切除沒有任何復(fù)發(fā)，并且術(shù)后肺功能得到很好的保留[24]。

近期Ajmani等[25]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫分析了早期肺癌患者行手術(shù)治療時(shí)，楔形切除品質(zhì)與其總生存期的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)楔形切除術(shù)中淋巴結(jié)切除個(gè)數(shù)與手術(shù)切緣是重要的切除品質(zhì)評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)切緣陰性并且切除大于5個(gè)淋巴結(jié)時(shí)，似乎比低品質(zhì)的楔形切除和立體定向放療具有更佳的生存優(yōu)勢。為了確定與局部復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素，杜克大學(xué)的Kelsey等[26]回顧了1995年-2005年期間接受肺切除術(shù)的975例I期、II期NSCLC患者，多變量分析顯示增加局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括鱗狀/大細(xì)胞組織類型（HR=1.98）、分期＞Ia（HR=2.02）、亞肺葉切除（HR=1.99）和淋巴血管浸潤（HR=1.74） 。當(dāng)超過一種這些危險(xiǎn)因素時(shí)會(huì)大大增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的5年局部復(fù)發(fā)發(fā)生率分別為13%、32%和47%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)切緣陽性較陰性有更高的復(fù)發(fā)率。以上的一些報(bào)道均證實(shí)，相較于切緣陰性，切緣陽性的亞肺葉切除術(shù)后，腫瘤更易局部復(fù)發(fā)。

3 切緣距離與切緣質(zhì)量的關(guān)系

保證肺切緣陰性通常的方法是保證足夠的切緣距離，但是對(duì)于切緣距離的研究中則出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果。其中一部分認(rèn)為切緣距離有著重要的作用，Mohiuddin等[27]的回顧性分析發(fā)現(xiàn)早期NSCLC患者（T1a期病灶；在2 cm以內(nèi)）接受楔形切除治療后的1年和2年局部復(fù)發(fā)率分別為5.7%和16.4%。在與局部復(fù)發(fā)有關(guān)的因素中，切除范圍的增加與疾病復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)，這一趨勢在15 mm的切緣距離內(nèi)保持不變，之后效益遞減，因此認(rèn)為，對(duì)于小病灶（≤2 cm）1.5 cm是足夠的切緣距離，額外的切除并沒有提供更多的收益。Sawabata等[28]在一項(xiàng)多中心前瞻性研究中提出，當(dāng)邊緣距離大于最大腫瘤直徑時(shí)，邊緣復(fù)發(fā)的幾率較低。他們?cè)诹硪豁?xiàng)研究中指出，外周腫瘤的肺楔形切除應(yīng)保證邊緣陰性，這可通過足夠的邊緣腫瘤比率≥1獲得，隨著邊緣距離的增加，局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)下降[21]。也有學(xué)者認(rèn)為當(dāng)NSCLC腫瘤小于或等于2 cm時(shí)，楔形切除邊緣距離的增加對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低和總體生存期較長是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因素，當(dāng)切緣距離介于9 mm-11 mm之間時(shí)，楔形切除術(shù)可能產(chǎn)生與肺葉切除術(shù)相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果[29]。另一項(xiàng)包含81例接受亞肺葉切除的I期NSCLC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，局部復(fù)發(fā)率為11.1%。與邊緣≥1 cm相比邊緣＜1 cm組局部復(fù)發(fā)率增加近兩倍差異（14.6vs7.5%;P=0.04）。值得注意的是，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)無差異（＜1 cm組為14.6%，≥1 cm組為12.5%）[30]。而有研究[31,32]認(rèn)為在對(duì)無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、≤3 cm的CT顯示主要成分為毛玻璃影的結(jié)節(jié)行亞肺葉切除術(shù)時(shí)，切緣距離不影響腫瘤的復(fù)發(fā)。相比之下，切緣距離是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移實(shí)體型肺癌患者接受亞肺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。當(dāng)患者心、肺功能較差時(shí)，不適用肺葉切除術(shù)，楔形R0切除則是I期NSCLC手術(shù)治療的可行選擇，切緣距離不影響復(fù)發(fā)或存活率。

切緣距離不是腫瘤局部復(fù)發(fā)的唯一危險(xiǎn)因素，應(yīng)考慮到腫瘤大小、切緣細(xì)胞學(xué)結(jié)果、切緣距離與腫瘤大小的比值（margin/tumor size ratio, M/T）等因素[28,33]。最近開展的一項(xiàng)針對(duì)臨床I期NSCLC高危患者的亞肺葉切除的前瞻性多中心研究（KLSG 0801）顯示，在接受亞肺葉切除的32例患者中，3年生存率為79%，5年無復(fù)發(fā)生存率為76%[34]。在KLSG 0801的子集分析中，切緣細(xì)胞學(xué)結(jié)果和M/T比值是預(yù)后指標(biāo)，而不是切緣距離。此外，邊緣距離是早期（≤2 cm）NSCLC楔形切除患者的預(yù)后指標(biāo)[27]。一項(xiàng)關(guān)于手術(shù)切緣細(xì)胞學(xué)結(jié)果的多中心前瞻性研究顯示外周肺癌肺楔形切除的最佳距離是大于腫瘤大小[33]。Sawabata等[28]同樣認(rèn)為楔形切除外周NSCLC時(shí)必須保證切緣陰性，其研究發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的患者均有陽性切緣，而保證切緣陰性則必須保證M/T≥1。王益陽等[35]利用上海胸科醫(yī)院肺癌數(shù)據(jù)庫分析了2010年-2015年共746例行楔形切除的患者，發(fā)現(xiàn)當(dāng)楔形切除肺組織體積越大和/或腫瘤體積越小，總生存和肺癌癥狀評(píng)分越好。如果體積比達(dá)到10:1或更高，則3年存活率約為90%。以上的相關(guān)報(bào)道介紹了不同的切緣距離與切緣質(zhì)量的關(guān)系，保留更多健康肺組織與保證切緣陰性似乎是難以調(diào)和的矛盾，關(guān)于切緣距離的爭論目前仍在持續(xù)，而把控切緣距離的，是由手術(shù)醫(yī)生在術(shù)中決定，因此需要更多的手術(shù)醫(yī)生報(bào)道關(guān)于切緣距離的研究。

4 檢測肺切緣的方法

NSCLC的手術(shù)切除原則之一是徹底切除腫瘤，這其中就包含保證切緣陰性。確定是否為R0切除術(shù)最常用的方法是術(shù)中冰凍切片檢查，然而由于存在假陰性和假陽性，冰凍切片也被認(rèn)為是不完善的。雖然假陰性和假陽性率通常低于5%[36]，但也有報(bào)道稱假陰性率可高達(dá)41.7%[37]，原因包括抽樣誤差（切除的標(biāo)本切緣上偶爾有孤立的癌細(xì)胞[38]）和讀片錯(cuò)誤（將惡性細(xì)胞誤認(rèn)為淋巴細(xì)胞或腺體，將原位病變誤認(rèn)為化生組織以及腐蝕物模糊浸潤癌等）等。而殘留于切緣的癌細(xì)胞，大約50%的可能導(dǎo)致術(shù)后切緣腫瘤復(fù)發(fā)[39,40]。此外，一些研究[41]表明，使用冷凍切片，特別是在支氣管邊緣，很少有陽性切緣的檢查結(jié)果。根據(jù)這些信息， NCCN指南指出，在進(jìn)行解剖性肺切除術(shù)時(shí)不建議進(jìn)行冰凍切片分析切緣[42]。

研究表明術(shù)中冰凍可能無法準(zhǔn)確無誤地驗(yàn)證切緣，可以通過額外的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)方法評(píng)估切緣以獲得更多信息，這種方法是由Sawabata等[43,44]提出的。他們發(fā)現(xiàn)，即使在R0切除后，局部復(fù)發(fā)也可能發(fā)生。為了更好地理解這種生物學(xué)行為，他們又評(píng)估了30例接受楔形切除的周圍型肺癌患者的手術(shù)標(biāo)本，除了獲得組織學(xué)評(píng)估切緣作為充分切除的指標(biāo)之外，他們還使用細(xì)胞學(xué)方法來評(píng)估切緣[22]，后者是通過刮擦和灌洗液獲得切緣細(xì)胞學(xué)樣品[44]。結(jié)果在40%的組織學(xué)陰性的切緣中，發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)證據(jù)[44]。Masasyesva等[45]報(bào)道了一種使用分子測試法檢測切緣是否受癌累及的新方法，他們回顧性分析了44例接受R0亞肺葉切除術(shù)治療NSCLC患者的病理檢查標(biāo)本，從中發(fā)現(xiàn)13例存在12例表達(dá)k-ras的突變密碼子，然后通過熒光間隙連接酶鏈反應(yīng)評(píng)估這13例患者標(biāo)本的切緣，通過分子評(píng)估，在這13例中9例患者具有k-ras突變的細(xì)胞。臨床隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)9例中的6例患者最終發(fā)展為局部復(fù)發(fā)，切緣沒有癌累及分子證據(jù)的患者則沒有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。而在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，疾病復(fù)發(fā)是否有其他突變基因的干擾，我們無從得知，期待更多、更深入的研究。盡管如此，Sawabata和Masasyesva的工作仍舊提供了具有啟發(fā)性的結(jié)論，即傳統(tǒng)組織學(xué)檢測方法（標(biāo)準(zhǔn)冰凍切片和常規(guī)病理檢測）可能只是對(duì)切緣的粗略評(píng)估。

5 現(xiàn)狀與展望

由于早期NSCLC患者的逐年增多，使得胸外科醫(yī)生在手術(shù)方式和范圍的選擇中有了更多的余地。為了保證完整切除，在治療過程中對(duì)外科醫(yī)師提出了更高的要求，不僅要保證R0切除，更重要的是要保證切緣“真正意義”上的無腫瘤細(xì)胞殘留。一方面要提高外科醫(yī)師對(duì)切緣陰性重要性的認(rèn)識(shí)，另一方面也要求相關(guān)輔助科室使用多種檢查方法，加強(qiáng)對(duì)切緣的檢驗(yàn)，避免假陰性的出現(xiàn)。根據(jù)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院胸外科同仁的大樣本分析，早期NSCLC在保證組織學(xué)檢查切緣陰性的前提下，可以使用亞肺葉切除，而傳統(tǒng)的術(shù)中冰凍檢查，由于取材部位、冰凍制片技術(shù)、讀片醫(yī)師資歷參差不齊等因素的影響，并沒有想象中的可靠。未來可能會(huì)有更多的關(guān)于肺切緣的回顧性分析和隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，從而制定出針對(duì)手術(shù)方式、切緣距離和檢測標(biāo)準(zhǔn)等更加合理并有效的準(zhǔn)則。