沈誠 李鵬飛 李玨 車國衛(wèi)

最近，伴隨著高分辨多層電子計算機斷層掃描技術(shù)（high resolution computed tomography,CT）的大量普及，肺小結(jié)節(jié)（small pulmonary nodules,SPNs）的診斷也日益增多。尤其是在伴有肺癌高危因素的患者行CT篩查時尤為明顯。對于肺小結(jié)節(jié)的定義是指邊界清楚、類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的影像、直徑≤30 mm、周圍可被含氣肺組織包繞[1,2]。相關(guān)文獻[3]報道，肺結(jié)節(jié)的惡性概率跟結(jié)節(jié)的大小、密度等因素相關(guān)，直徑＜5 mm的極微小結(jié)節(jié)，惡性的可能性為0%-1%；直徑為5 mm-10 mm微小結(jié)節(jié)時，惡性的可能性6%-28%；當結(jié)節(jié)直徑＞20 mm時，惡性可能性為64%-82%。在臨床工作中，病理學(xué)診斷依舊是明確小結(jié)節(jié)性質(zhì)的“金標準”。

隨著胸外科的發(fā)展，電視輔助胸腔鏡手術(shù)（videoassisted thoracoscopic surgery,VATS）為肺小結(jié)節(jié)的診斷和治療提供了一種全新的微創(chuàng)治療方式，胸腔鏡手術(shù)后給患者帶來的疼痛感減少、住院時間縮短、手術(shù)并發(fā)癥減少等特點，使其推廣更為廣泛[4,5]。然而，胸腔鏡手術(shù)對于部分肺小結(jié)節(jié)的處理依然能力有限，大多數(shù)直徑＜1 cm或胸膜下深度超過5 mm的小結(jié)節(jié)，術(shù)中無法通過視覺、手指觸診、腔鏡器械滑行進行定位，使得手術(shù)本身的操作時間延長，尤其是對于本身質(zhì)地較軟的純磨玻璃樣結(jié)節(jié)（ground-glass opacity,GGO），更增加了手術(shù)難度[6,7]。因此，如何在術(shù)前準確定位病灶，以幫助術(shù)者在術(shù)中順利尋找病灶，實現(xiàn)準確定位，減少中轉(zhuǎn)開胸率，依然是胸外科醫(yī)生需要解決的問題之一。目前，胸腔鏡下肺小結(jié)節(jié)的定位方法大體上可分為注入液體材料介導(dǎo)定位、經(jīng)皮置入固態(tài)材料介導(dǎo)定位、影像介導(dǎo)定位3類方法。本文綜述近年來胸腔鏡下肺小結(jié)節(jié)定位的各種技術(shù)手段，并對各種方法的利弊進行總結(jié)及分析。

1 液體材料介導(dǎo)定位

1.1 亞甲藍定位法 Lenglinger等[8]最早提出了可通過使用亞甲藍染色的方法進行體內(nèi)結(jié)節(jié)的定位。由于亞甲藍材料容易獲取，價格實惠以及在臨床操作過程中疼痛相對較輕，使得其在臨床應(yīng)用中得以實施[9]。Stephenson及其團隊研究者們[10]通過2年收集了30例用此方法標記的患者資料總結(jié)發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)平均大小在8 mm，結(jié)節(jié)距離肺表面深度平均為17 mm，所有結(jié)節(jié)均可以在胸膜表面看到染料的著色區(qū)域。術(shù)后無一例患者出現(xiàn)定位相關(guān)并發(fā)癥。Findik等[4]收集了從2013年4月-2016年10月期間，共11例實施定位的患者資料進行臨床評價。所有的這些患者均進行了18F-FDG PET-CT掃描檢查。術(shù)前2 h將患者在CT引導(dǎo)下美藍染色。最終發(fā)現(xiàn)，11例患者的結(jié)節(jié)平均大小為8.7 mm，距離肺表面平均深度為12.7 mm。有4例患者結(jié)節(jié)位于左肺（2例位于左肺上葉，2例位于左肺下葉）；另外的7例患者中有4例位于右肺下葉，2例位于右肺上葉，1例在右肺中葉。術(shù)后患者也均未發(fā)生定位相關(guān)的并發(fā)癥。

然而，在實際操作中，亞甲藍依然存在一些不足，一方面，亞甲藍彌散速度快，常常要求臨床醫(yī)生在注射定位后的3 h內(nèi)進行胸腔鏡手術(shù)，這對于手術(shù)安排和銜接存在一定影響。另一方面，其容易擴散和被干擾的特點，使得肺表面定位區(qū)域變大，造成肺切除范圍擴大。Jin等[11]通過比較單純亞甲藍注射和亞甲藍聯(lián)合碘油的混合液（5:1）在定位中的作用結(jié)果發(fā)現(xiàn)，動物實驗中混合液的染色范圍較單純亞甲藍范圍?。?.6 cmvs1 cm,P＜0.001），而混合液的染色效果明顯比單純亞甲藍染色能力強（P=0.010），混合液染色評分為優(yōu)秀的病例占17例（81%）和而僅有4例（19%）亞甲基藍染色的病例評分為優(yōu)秀（P=0.011）。研究結(jié)果也進一步亞甲藍和碘油的混合液在肺小結(jié)節(jié)的定位中有其重要意義。Kleedehn等[12]還比較了CT引導(dǎo)下亞甲藍注射定位與Hook-wire定位的區(qū)別。109例患者中，52例實行了帶勾金屬絲Hook-wire定位，另外57例進行了亞甲藍染色定位。術(shù)后的并發(fā)癥比較中，Hook-wire定位組比亞甲藍定位組出現(xiàn)的多，但最終數(shù)據(jù)結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義，值得注意的是，Hookwire定位組中出現(xiàn)了7例金屬絲脫落的情況，而亞甲藍染色組均定位準確。

1.2 碘油、含碘對比劑定位法 碘油是一種價格便宜和易于獲取的造影劑，常用于消化道的造影。其在注入體內(nèi)后，能比周圍組織吸收更多的X線，使得顯影更為滿意，同時其在體內(nèi)比鋇劑排泄快，停留時間短。Mogi等[13]研究者通過收集了自2007年-2014年，7年間56例CT引導(dǎo)下碘油造影肺小結(jié)節(jié)定位的患者臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者均在術(shù)前成功得到定位，結(jié)節(jié)的大小3 mm-20 mm（10.5±4.35）mm，定位針從皮膚到結(jié)節(jié)的距離3 cm-12 cm（5.08±1.55）cm。在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生方面，發(fā)生氣胸的患者21例（37.5%），只有1例患者需要暫時性胸腔閉式引流。肺實質(zhì)內(nèi)出血的發(fā)生患者為9例（16.1%），但嚴密觀察患者病情變化后并無1例產(chǎn)生癥狀加重的患者。56例患者中有55例（98.2%）成功接受了胸腔鏡肺切除術(shù)。有1例由于碘油造影劑在術(shù)中未能顯影良好，病人遂轉(zhuǎn)為開胸手術(shù)。碘油彌散速度較亞甲藍慢，顯影區(qū)域表現(xiàn)穩(wěn)定，定位精確度高，同時肺內(nèi)存留時間較長，在定位室與手術(shù)室間的銜接時間相對寬裕；此外，相比于鋇劑造影，其在患者最終的病灶診斷結(jié)果上不會產(chǎn)生干擾[14-16]。在最新的研究中，Kim等[17]提出將印度墨水（India ink）與碘油相結(jié)合的方式，進行肺小結(jié)節(jié)的定位。印度墨水在胃腸道手術(shù)中的定位取得了一定的滿意結(jié)果[18,19]，然而在肺內(nèi)小結(jié)節(jié)中卻未嘗試?；谄滹@色較亞甲藍染色更深，胸腔鏡下觀察更為典型的特點，Kim的團隊成功為1例患者實施定位并順利實行了手術(shù)。盡管碘油造影有很多優(yōu)點，然而，臨床應(yīng)用過程中依然存在一些不足，可能會存在肺動脈栓塞的風(fēng)險[20]；部分報道提出易導(dǎo)致定位組織炎性反應(yīng)，甚至發(fā)生肺炎[21]。由于碘油定位需手術(shù)醫(yī)師在 X 線透視下操作，這也限制了碘劑定位在臨床中的使用。此外，還包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫瘤、有嚴重心、肝、肺疾患、急性支氣管炎癥和發(fā)熱患者也要慎用。

1.3 醫(yī)用膠定位法 醫(yī)用膠在VATS手術(shù)中的定位方法開展的時間并不長，其本質(zhì)是以α-氰基丙烯酸正辛酯為主體膠，添加聚甲基丙烯酸甲酯而成。醫(yī)用膠遇到微量陰離子物質(zhì)，如人體內(nèi)的血液、體液或組織液時，在室溫下即迅速發(fā)生聚合反應(yīng)，固化成膜并與接觸的組織表面緊密鑲嵌。醫(yī)用膠最大的特點就是無毒無害，生物安全性好。國外的文獻少有報道，國內(nèi)的幾項研究[22-25]反映出了其臨床應(yīng)用中的巨大優(yōu)勢：①醫(yī)用膠形成的硬節(jié)在胸腔鏡下用手指或者器械都可以輕易觸及，具有良好的術(shù)中辨識度。②硬結(jié)不易脫落，定位牢固可靠。③并發(fā)癥發(fā)生率更低。醫(yī)用膠的固化過程本身就可封閉胸膜或血管的破口，起到防止氣胸及止血的作用。④醫(yī)用膠固化后短時間內(nèi)不會被組織吸收，更長的銜接期有利于患者在定位室與手術(shù)室之間的協(xié)調(diào)安排。然而，臨床中的實際運用還是存在一些問題。因為這種膠水是工業(yè)合成的，也具有一定的刺激性氣味，如果注射速度過快，該氣味可能隨著患者的呼吸進入氣管造成刺激性咳嗽，同時，穿刺定位所帶來的胸痛和氣胸也時有發(fā)生。

2 金屬材料介導(dǎo)定位

2.1 帶鉤金屬絲定位法（Hook-wire） Hook-wire定位是最早的也是應(yīng)用最為廣泛的結(jié)節(jié)定位法[26]，其操作的原理就是一根前端成鉤狀彎曲的細長金屬絲，在低劑量薄層CT掃描首次定位后，通過套針經(jīng)皮穿刺進入到胸腔到達病灶或其周圍后，重復(fù)局部低劑量斷層掃描，將套筒針尖斜面朝向病灶方向，釋放金屬絲并回收套針，金屬絲前段鉤狀展開，固定在結(jié)節(jié)周圍，這時輕拉金屬線會有阻力感，再次局部低劑量斷層掃描，確定金屬鉤錨定膨脹良好并錨定病灶后，剪斷金屬絲留在體外部分，最后轉(zhuǎn)至手術(shù)室行VATS手術(shù)。

Xu等[27]研究161例病灶結(jié)節(jié)＜20 mm的患者均通過Hook-wire定位系統(tǒng)實行了術(shù)前的定位，共定位結(jié)節(jié)168個。從臨床特點、影像學(xué)表現(xiàn)以及術(shù)后的病理結(jié)果進行了綜合的評估和分析發(fā)現(xiàn)，71個（42.3%）病灶影像學(xué)表現(xiàn)為純磨玻璃樣結(jié)節(jié)影（pure ground-glass opacities,GGOs），59個病灶（35.1%）影像考慮為GGO伴部分實性成分，38個結(jié)節(jié)（22.6%）是實體病變。在病理學(xué)診斷結(jié)果上，純GGO中有49.3%診斷為非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH），GGO伴部分實性成分者中有54.2%為肺癌，65.8%的實性結(jié)節(jié)為良性病變。在168個病灶安置過程中，成功安置164例（97.6%）結(jié)節(jié)，安置失敗的4例病灶均位于胸膜下的結(jié)節(jié)，由于反復(fù)穿刺致肺組織破損至出血，Hook-wire難以固定而滑脫。在161例患者中，只有3例患者（1.9%）主訴疼痛不適，然而他們的疼痛評分均＜2分。定位點局部出血的患者有2例（1.2%），均無需處理。低血壓（由于血管迷走神經(jīng)反應(yīng)引起的）患者有2例（1.2%），二者均在予以地塞米松處理和處于水平位置得到迅速的緩解。由于該方法定位操作過程較為成熟，操作內(nèi)容相對簡單且操作時間耗時短，穿刺針定位點明確，方便病灶的切除[28]，同時可以滿足手術(shù)醫(yī)師在胸腔鏡直視下觀察，而無需X線透視定位，因此在臨床上得以廣泛應(yīng)用，類似的結(jié)果，均在多篇文獻中得到證實[29-31]。然而，金屬絲易移位甚至脫落的特點依然是Hook-wire定位失敗的主要原因。有文獻報道，若插入距離距胸膜表面＜5 mm，將增加移位的風(fēng)險，同時，定位后未限制患者活動，并由于手術(shù)室周轉(zhuǎn)問題未能盡快轉(zhuǎn)送患者進行手術(shù)也是造成移位和脫落的高危因素。Chen等[32]報道了1例考慮為右肺上葉小結(jié)節(jié)的患者，通過Hook-wire定位后進行VATS手術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)定位金屬絲既不在胸腔內(nèi)也不在肺內(nèi)，最終通過床旁胸片提示盤曲的金屬絲脫落到了胸壁。其次，定位后易出現(xiàn)氣胸、出血和疼痛等，也是常見的定位后并發(fā)癥[33,34]。因此，針對這些問題可考慮行Hook-wire定位聯(lián)合亞甲藍染色起到雙重定位作用，提高了定位成功率。

2.2 微彈簧圈定位法 微彈簧圈最早是用于血管內(nèi)的栓塞。1992年就有個案報道關(guān)于使用微彈簧圈應(yīng)用于肺結(jié)節(jié)的定位，但完全是處于初步探索階段[35]。微彈簧圈的使用流程是先將套管針將微彈簧圈的前半段經(jīng)皮穿刺后在肺內(nèi)結(jié)節(jié)周圍釋放定位，隨后將套管針退至臟層胸膜外，釋放微彈簧圈的余下部分，這樣術(shù)中可以看到臟層胸膜表面的線圈，定位穿刺點，形成啞鈴形的線圈。手術(shù)過程中通過探查位于臟層胸膜外的線圈大致位置，根據(jù)彈簧圈頭端與病灶的位置關(guān)系及病灶深度，對肺部小結(jié)節(jié)進行較準確的定位[36]。一項前瞻性隨機對照實驗中，術(shù)前病灶直徑≤15 mm肺結(jié)節(jié)被隨機安排定位組和非定位組。其總共收集了2010年-2012年間56例患者的病歷資料。其中，29例在微彈簧圈定位組，而有27例在非定位組。兩組的基線資料是基本相似的（包括年齡、性別、第1秒用力呼氣容積以及結(jié)節(jié)的大小和所在深度）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，微彈簧圈定位組較非定位組在肺楔形切除術(shù)中成功率更高（27/13,P＜0.001）且在縮短手術(shù)時間上也有明顯改善[(37±39) minvs(100±67) min,P＜0.001]。這項研究肯定了微彈簧圈在臨床肺結(jié)節(jié)定位中的重要價值。隨后，有多為學(xué)者從不同的角度研究了微彈簧圈在肺手術(shù)中的應(yīng)用意義，進一步強調(diào)了其高效、準確、微創(chuàng)切除病灶并有效縮短手術(shù)及住院時間的優(yōu)點[37-39]。在最新的一項臨床研究中提到，在回顧性分析了192例患者共有206個結(jié)節(jié)的微彈簧圈定位中，微彈簧圈脫位者有6例（2.9%），微彈簧圈定位成功率為97.1%。通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)微彈簧圈針頭的定位深度和氣胸發(fā)生是微彈簧圈定位的獨立影響因素[40]。然而，其材料昂貴以及類似Hook-wire的脫落情況，依然是臨床需要解決的問題。

在2017年P(guān)ark等[41]發(fā)表的一篇系統(tǒng)回顧和薈萃分析比較了3種肺結(jié)節(jié)定位方法在VATS中的成功率和并發(fā)癥發(fā)生率：包括帶鉤金屬絲定位、微彈簧圈定位和碘油定位。結(jié)果共納入46項臨床研究。Hook-wire、微彈簧圈和碘油定位的成功率分別為0.98（95%CI: 0.97-0.99），0.98（95%CI: 0.96-0.99）和0.99（95%CI: 0.98-1.00），相應(yīng)的手術(shù)靶區(qū)成功率分別為0.94（95%CI: 0.91-0.96），0.97（95%CI: 0.95-0.98）和0.99（95%CI: 0.98-1.00）。此外，VATS成功率分別為0.96（95%CI: 0.94-0.97），0.97（95%CI: 0.94-0.99）和0.99（95%CI: 0.98-1.00）。在并發(fā)癥發(fā)生方面，三者的氣胸發(fā)生率分別為0.35（95%CI:0.28-0.43）、0.16（95%CI: 0.07-0.34）和0.31（95%CI:0.20-0.46），出血率分別為0.16（95%CI: 0.11-0.23）、0.06（95%CI: 0.03-0.11）和0.12（95%CI: 0.05-0.23）?？偨Y(jié)發(fā)現(xiàn)，Hook-wire定位的手術(shù)靶區(qū)成功率相對較低。碘化油定位的總體成功率最高，微彈簧圈定位產(chǎn)生最低的并發(fā)癥發(fā)生率。

3 影像介導(dǎo)定位

常見的影像介導(dǎo)下的定位包括術(shù)中超聲定位、術(shù)中近紅外線掃描定位和計算機導(dǎo)航定位。

隨著技術(shù)手段的革新，越來越多的學(xué)者報道了超聲定位在肺手術(shù)中的應(yīng)用。在過去，超聲檢查對于肺部疾病的診斷存在很大的局限性，究其原因是因為肺組織是一個充滿氣體的臟器，人體軟組織與氣體的聲音阻抗差別極大，聲束難以穿透肺組織，而在臟層胸膜形成近似全反射的強回聲，與X線和CT等放射學(xué)檢查相比，這是超聲檢查在肺部疾病應(yīng)用中最大的障礙。早在1992年，就有報道關(guān)于應(yīng)用超聲引導(dǎo)下肺部小結(jié)節(jié)的穿刺活檢[42]。近年來，隨著計算機技術(shù)、超聲探頭及顯示器的改進，高分辨率超聲在肺部結(jié)節(jié)良惡性病變鑒別診斷中的作用日益突出。作為一種安全、經(jīng)濟、無創(chuàng)的方法，多篇文獻已報道了其在術(shù)中對微小結(jié)節(jié)或GGO的成功應(yīng)用[43,44]。但是超聲對操作者的依賴性較高，同時更多要求在患肺完全塌陷時進行，而對于慢性阻塞性肺疾病的患者中實施有一定困難。

在2015年的一篇文獻報道[45]中，提到了使用近紅外成像（near-infrared imaging,NIR）的影像識別技術(shù)。原理就是患者在術(shù)前注射熒光顯色劑（吲哚青綠），術(shù)中用NIR胸腔鏡探查時可以通過比對熒光區(qū)域與術(shù)前胸部CT掃描定位點位置相符，并通過識別熒光區(qū)域的邊緣進行肺小結(jié)節(jié)的切除。但該技術(shù)的弊端在于可能存在假陽性的熒光顯像。

計算機輔助手術(shù)技術(shù)（image-guided surgery,IGS）極大的促進了微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展。其操作原理是將患者CT資料導(dǎo)入導(dǎo)航儀計算機，計算機進行圖象重建與穿刺路線模擬，根據(jù)體位將患者胸部的三維空間坐標體系與CT圖像的三維坐標體系的重疊，以確定穿刺針的進針方向和深度[46,47]。Moghissi等[48]發(fā)表的綜述中提到，采用該技術(shù)能清晰顯示病灶與支氣管、血管和胸膜的空間解剖關(guān)系，彌補原始橫斷層圖像的不足，使醫(yī)生明確手術(shù)器械相對患者解剖結(jié)構(gòu)的具體位置，給外科手術(shù)帶來很大便利。然而，其具體實施過程中需要專門的設(shè)備和儀器，限制了其在臨床的廣泛開展。

4 其他技術(shù)

4.1 電磁導(dǎo)航支氣管鏡引導(dǎo)技術(shù) 電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy,ENB）是近年來出現(xiàn)的一項新微創(chuàng)診斷技術(shù)。利用ENB引導(dǎo)標記孤立性肺結(jié)節(jié)，已被廣泛應(yīng)用于VATS術(shù)前定位[49,50]。ENB引導(dǎo)放置螺旋彈簧基準標記具有更好的保留率，與線性基準標記相比具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率[51]。其次，在2016年的一項研究[6]中也提出ENB引導(dǎo)胸膜染料標記在肺小結(jié)節(jié)的定位中是安全可行的。Sun等[52]首次報道了1例ENB導(dǎo)航下聯(lián)合Hook-wire進行肺小結(jié)節(jié)的亞甲藍染色定位，充分說明此方法的實用性。

4.2 放射性同位素 示蹤劑定位放射性核素具有較長的半衰期，同時可通過探測儀示蹤確定放射性核素的區(qū)域。借助其自身的特點，臨床上可在CT引導(dǎo)下將放射性核素粒子在經(jīng)皮穿刺注射到肺內(nèi)病灶周圍進行定位。Galetta等[53]收集了2007年11月-2013年5月，共有112例患者接受術(shù)前放射性示蹤劑注射，所有患者均獲得成功標記?？傮w而言，共有123個肺結(jié)節(jié)進行了定位和切除。平均定位結(jié)節(jié)大小為9 mm，結(jié)節(jié)距胸膜的平均距離為12 mm。70例（62.5%）患者進行了胸腔鏡肺切除術(shù)，36例（32.1%）開胸手術(shù)，6例（5.4%）胸腔鏡中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)。由于可以連續(xù)使用探針來定位肺結(jié)節(jié)，此方法實現(xiàn)了100%的成功率。這種方法對于較表淺的病灶定位較準確，但設(shè)備要求特殊，價格昂貴，且存在輻射危害，外科醫(yī)生和放射科醫(yī)師可能暴露于輻射之中，且對于較深的肺結(jié)節(jié)定位模糊，限制其在臨床上的使用。

總之，肺小結(jié)節(jié)的每一種定位方法都有它的優(yōu)點和缺點。在缺乏完整多中心的臨床研究實驗的結(jié)果情況下，暫不可能建立起標準的肺小結(jié)節(jié)定位的金標準。此外，醫(yī)生也可以基于其定位設(shè)備的限制而選擇不同的技術(shù)。當前最為理想的定位技術(shù)應(yīng)當是高精準度，定位后并發(fā)癥發(fā)生率較低，價格低廉，對人體安全無害且可以廣泛使用。相信隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，更多對患者有利、對手術(shù)者方便的定位方法將會出現(xiàn)，所以仍需不斷探索。