鄧翠，李京，湯秀珍

(1.本溪市中醫(yī)院，遼寧 本溪 117000；2.沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110086；3.寬甸滿族自治縣中醫(yī)院，遼寧 丹東 118200)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retionopathy,DR)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一[1]，已成為世界致盲性眼病。本病主要病理特征是視網(wǎng)膜新生血管形成[2]，其發(fā)病率約為30%～50%?，F(xiàn)代隨著人們生活節(jié)奏加快及飲食結(jié)構(gòu)的改變，DR患病率也呈逐年上升的趨勢(shì)。目前，DR發(fā)病機(jī)制主要與氧化應(yīng)激、多元醇途徑以及炎癥反應(yīng)等途徑密切有關(guān)[3]，但其具體機(jī)制有待探究。視網(wǎng)膜光凝術(shù)是治療DR的主要方法[4]，但也只對(duì)部分患者有效，故多以改善微循環(huán)、蛋白激酶C抑制劑、抗血小板聚集等藥物進(jìn)行治療，上述藥物雖可改善DR臨床癥狀，但不能延緩其病情進(jìn)展。近年大量研究顯示,中醫(yī)藥在治療DR方面的優(yōu)勢(shì)[5]，并對(duì)其治療進(jìn)展具有重大意義。因此筆者采用當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，檢測(cè)血清ICAM-1、ET-1的變化并比較臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月—2015年10月本院收治的80例2型糖尿病并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，參照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組40例。對(duì)照組80只眼，男21例，女19例；年齡52～71歲，平均(59.48±8.22)歲；體質(zhì)指數(shù)BMI(21.17±2.84)kg/m2；空腹血糖(6.97±0.95)mmol/L。研究組80只眼，男20例，女20例；年齡50～72歲，平均(59.62±8.30)歲；體質(zhì)指數(shù)BMI(20.97±2.90)kg/m2；空腹血糖(6.93±0.91)mmol/L。兩組患者性別、年齡、BMI及血糖等臨床資料比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組制定《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[6]中早期糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)診斷要點(diǎn)；血糖、血壓控制良好，空腹血糖≤8.0 mmol/L，糖化血紅蛋白<9%，血壓≤140 mmHg/90 mmHg；經(jīng)眼底熒光造影或眼底照相檢查，符合DR標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ、Ⅱ期病變；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，獲知情同意，自愿參與研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1型糖尿病以及妊娠期糖尿病；非糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼、白內(nèi)障等其他原因引起的眼科疾病或行玻璃體切割術(shù)后；伴有嚴(yán)重黃斑水腫或虹膜新生血管；伴有糖尿病腎病，且出現(xiàn)腎功能損傷；對(duì)研究所涉及藥物過(guò)敏或禁忌；入選前1個(gè)月內(nèi)服用有效治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物史；依從性差，不能堅(jiān)持按時(shí)服用藥物或中途退出者。

1.4 治療方法

指導(dǎo)所有患者合理飲食，并口服降糖藥或皮下注射胰島素保證血糖水平平穩(wěn)，對(duì)伴有高血壓、血脂等基礎(chǔ)疾病給予適當(dāng)降壓、降脂藥物治療。對(duì)照組給予羥苯磺酸鈣膠囊(達(dá)士明,北京京豐制藥集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20010795)口服，每次1粒，每日3次；研究組在此基礎(chǔ)上再給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減治療，組方：黃芪50 g，當(dāng)歸、三七各10 g，川芎15 g，丹參20 g。水煎服，每日1劑，分2次溫服。兩組均接受3個(gè)月的治療。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血清炎癥水平

于治療前后抽取所有患者晨起空腹靜脈血3 mL，以3 500 r/min離心15 min，取上層血清于EP管中，置于-80℃冰箱中。高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用免疫比濁法測(cè)定，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供；采用ELISA法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)以及白介素-6(IL-6)，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，上述操作均由專人嚴(yán)格在說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)下進(jìn)行。

1.5.2 血管內(nèi)皮因子水平

采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)以及血內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，試劑盒由解放軍東亞免疫技術(shù)研究所提供，均按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5.3 眼部有關(guān)指標(biāo)

所有患者均接受視野、眼底血管熒光造影以及OCT等檢查，測(cè)定并記錄血管瘤體積、視野灰度值、出血斑面積以及黃斑厚度。OCT檢查黃斑和視盤(pán)均以中心進(jìn)行環(huán)形掃描，掃描3次取其平均值，并計(jì)數(shù)黃斑厚度。

1.5.4 安全性評(píng)價(jià)

治療前后檢測(cè)患者血、尿常規(guī)以及肝腎功能評(píng)價(jià)藥物安全性，并記錄不良反應(yīng)事件的發(fā)生，積極給予對(duì)癥處理。

1.6 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：視力提高≥2行，伴眼底病變顯著減輕；有效：視力提高<2行，但無(wú)下降，或伴眼底病變減輕；穩(wěn)定：視力以及眼底病變未發(fā)生明顯變化；惡化：視力降低≥2行，或眼底病變加重。

治療有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清炎癥水平比較

與治療前比較，兩組患者血清hs-CRP、TNF-α、ICAM-1以及IL-6水平均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組血清hs-CRP、TNF-α、ICAM-1以及IL-6水平降低更顯著(P<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清炎癥水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.01；t1為對(duì)照組治療前后比較，t2為研究組治療前后比較，t3為治療后對(duì)照組與研究組比較

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮因子水平比較

與治療前比較，兩組患者血清VEGF以及ET-1水平均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組血清VEGF以及ET-1水平降低更顯著(P<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮因子水平比較

2.3 兩組患者治療前后眼部有關(guān)指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組患者血管瘤體積、視野灰度值、出血斑面積以及黃斑厚度均顯著降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，研究組血管瘤體積、視野灰度值、出血斑面積以及黃斑厚度降低更顯著(P<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后眼部有關(guān)指標(biāo)水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.01；t1為對(duì)照組治療前后比較，t2為研究組治療前后比較，t3為治療后對(duì)照組與研究組比較

2.4 兩組患者臨床療效比較

經(jīng)3個(gè)月治療后，對(duì)照組治療有效率為45.0%(18/40)，研究組治療有效率為75.0%(30/40)，差異比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.985,P=0.003<0.01)，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組患者治療前后血、尿常規(guī)以及肝腎功能比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，且治療期間無(wú)明顯不良事件發(fā)生。

3 討論

DR發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，尚不能明確，其病變主要始于視網(wǎng)膜血管變化。研究證實(shí)，DR是多種因素相互作用和影響的結(jié)果[7]。目前其發(fā)病機(jī)制研究主要集中于：1)高血糖引起的局部改變；2)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)；3)細(xì)胞外信號(hào)分析異常等[8]。而中醫(yī)學(xué)在《河間六書(shū)》中指出消渴“可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”。中醫(yī)學(xué)并無(wú)DR病名，根據(jù)其臨床癥狀可歸納為“視瞻昏眇”“落氣眼”“暴盲”以及“視赤如白”等[9]證。近代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，氣血虧虛、血瘀絡(luò)阻是DR的基本病機(jī)。故以益氣養(yǎng)血、活血化瘀為基本治則。方中黃芪補(bǔ)氣行血，再配以補(bǔ)血活血的當(dāng)歸，二者合用養(yǎng)血散瘀，載氣血上行。黃芪多糖具有抗血小板聚集、降低炎癥介質(zhì)以及改善微循環(huán)等作用。三七活血止血不留瘀，可以改善微血管瘤、出血。三七皂苷可通過(guò)直接擴(kuò)張血管來(lái)改善微循環(huán)[10]。丹參專入血分，清而兼補(bǔ)，有著廣泛活血祛瘀的作用。以上諸藥共奏氣血充沛、調(diào)和，濡養(yǎng)雙目，化瘀止血之功。

炎癥反應(yīng)在DR發(fā)病、發(fā)展中起到重要作用，Lutty等人將DR認(rèn)定為一種“炎癥疾病”。 hs-CRP被認(rèn)為與DM微血管病變的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[11]，且高水平hs-CRP與DR病情程度密切相關(guān)。TNF-α可直接損傷血-視網(wǎng)膜屏障[12]，改變視網(wǎng)膜血管的通透性。此外促進(jìn)IL-8等因子分泌，加速炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新血管形成。ICAM-1可通過(guò)與多種細(xì)胞因子相互作用，調(diào)節(jié)白細(xì)胞遷至炎癥位點(diǎn)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障[13]，誘發(fā)DR的病理改變。IL-6是DM獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)其達(dá)到一定程度，可抑制胰島素分泌，并對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生損害[14]，進(jìn)一步加重DM。治療后，研究組血清hs-CRP、TNF-α、ICAM-1以及IL-6水平較對(duì)照組均顯著降低(P<0.01)，旁證炎癥反應(yīng)在DR發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

DM患者存在明顯血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能損傷[15]，可能是微血管病變發(fā)生、發(fā)展的主要原因。VEGF是一種同型二聚體糖蛋白，能增加血管通透性和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。高水平VEGF可增加緊密連接蛋白的磷酸化[16]，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，引發(fā)黃斑水腫以及新生血管形成等。ET-1水平升高促使視網(wǎng)膜血管及周圍細(xì)胞收縮[17]，導(dǎo)致其血流動(dòng)力學(xué)異常，改變微循環(huán)狀態(tài)，進(jìn)一步加重視網(wǎng)膜微血管缺血狀態(tài)，促進(jìn)DR的發(fā)展。與對(duì)照組比較，研究組VEGF以及ET-1水平顯著降低(P<0.01)，提示當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合羥苯磺酸鈣能有效改善DR患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而延緩病情進(jìn)展。

羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑，通過(guò)抑制血小板活性從而抑制血栓形成，降低視網(wǎng)膜毛細(xì)血管脆性及高滲透性[18]，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障，減輕視網(wǎng)膜滲出及出血。研究結(jié)果還顯示，研究組眼底病變改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，可能與當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味長(zhǎng)期調(diào)理臟腑功能相關(guān)。在療效上，研究組治療有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合羥苯磺酸鈣對(duì)DR有確切臨床療效。

通過(guò)對(duì)40例2型糖尿病并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的治療，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR效果明確，能顯著改善其眼底病變，作用機(jī)制可能與降低血清炎癥因子及血管內(nèi)皮細(xì)胞因子水平有關(guān)，具體機(jī)制有待深一步探究，可為臨床治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變提供依據(jù)和方向。

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