張丹芳，孫誠(chéng)，何勝彬

(1.廣東省佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 佛山 528200；2.廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

肺動(dòng)脈高壓(PAH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)最常見(jiàn)的并發(fā)癥，相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，COPD患者中約有30%左右的患者合并一定程度的肺動(dòng)脈高壓，患者一旦合并有肺動(dòng)脈高壓不僅加重患者呼吸困難，損害心肺功能，還嚴(yán)重影響患者運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量[1-2]。既往關(guān)于COPD合并PAH的治療主要采用西醫(yī)方案，雖然能夠在一定上緩解患者臨床癥狀，但患者預(yù)后改善情況仍不甚理想[3]。近些年，隨著中醫(yī)藥理論研究的不斷深入，在西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，采用中醫(yī)辨證施治治療逐漸應(yīng)用在了該病的治療當(dāng)中，且取得了“事半功倍”的效果。本研究觀察了自擬培土生金湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺動(dòng)脈高壓(PAH)的療效及對(duì)血清超氧化物歧化酶(SOD)、D-二聚體、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取我院2015年2月—2017年2月收治的90例COPD合并PAH患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。其中對(duì)照組年齡52～76歲，平均(60.43±8.10)歲；男30例，女15例；病程4～21年，平均(10.10±2.42)年；NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)7例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)20例。觀察組年齡54～74歲，平均(60.12±7.87)歲；男29例，女16例；病程5～19年，平均(9.80±2.54)年；NYHA心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)6例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)21例。兩組患者一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)COPD診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，均處于穩(wěn)定期；中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]屬于“肺氣虛、脾虛證”。2)肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)>25 mmHg，或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下mPAP>30 mmHg。3)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)。4)患者同意參加本項(xiàng)研究并自愿簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)重的肝、腎功能障礙，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞、肺癌、支氣管哮喘、肺結(jié)核、嚴(yán)重的感染性疾病，心臟瓣膜病、原發(fā)性心肌病、先天性心臟病、自身免疫系統(tǒng)疾病，血液系統(tǒng)疾病。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括吸氧、化痰平喘、解痙止咳、強(qiáng)心利尿、維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等對(duì)癥支持治療。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬培土生金湯治療。組方：生黃芪30 g，茯苓15 g，黨參15 g，法半夏12 g，防風(fēng)8 g，桑白皮12 g，陳皮8 g，白術(shù)12 g，山藥12 g，南沙參10 g，丹參15 g。每日1劑，水煎取汁300 ml，早晚每次口服150 ml。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血?dú)夥治觥⒎喂δ?、肺循環(huán)相關(guān)指標(biāo)

記錄兩組患者治療前后的動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈氧飽和度(SaO2)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼吸容積(FEV1)、肺活量百分比(FEV1/FVC)、靜息狀態(tài)平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)、肺動(dòng)脈楔壓(PCWP)。其中動(dòng)脈血?dú)鈾z測(cè)采用Abbott Point of Care Inc公司300-G型血?dú)夥治鰞x；肺功能檢查采用意大利科時(shí)邁公司生產(chǎn)的Quark PFT型肺功能儀；肺循環(huán)指標(biāo)由Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管置入股靜脈后監(jiān)測(cè)。

1.5.2 心功能指標(biāo)

心功能相關(guān)指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、E/A，由美國(guó)GE公司生產(chǎn)的ViviE9型超聲心動(dòng)儀實(shí)施。

1.5.3 6 min步行試驗(yàn)距離(6 MWD)、mMRC呼吸困難量表評(píng)分

本研究中參照既往文獻(xiàn)認(rèn)為,6 MWD≤325 m(中重度運(yùn)動(dòng)耐力受損)患者預(yù)后不良[7]，分別將患者分為≤325 m和>325 m兩個(gè)分級(jí)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)；相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為mMRC呼吸困難量表評(píng)分≥3分為預(yù)后不佳[8]，分別將患者分為0～2分和3～4分兩個(gè)分級(jí)進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)。

1.5.4 血清SOD、D-二聚體、NT-proBNP水平

抽取空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min 離心10 min后放置于-70℃冰箱待測(cè)，其中SOD采用比色法,試劑盒由安徽伊普諾康生物技術(shù)有限公司生產(chǎn);D-二聚體采用免疫比濁法測(cè)定,試劑盒由北京思塔高診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)；NT-proBNP采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定,試劑盒由羅氏診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血?dú)夥治?、肺功能、肺循環(huán)指標(biāo)比較

兩組患者治療后 PaCO2、PaO2、SaO2、FVC、FEV1、FEV1/FVC、mPAP、PCWP均有顯著改善(P<0.05)，觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

兩組治療后的LVEF、E/A顯著升高(P<0.05)，LVEDD、LVESD均有顯著降低(P<0.05)，觀察組治療后的LVEF、E/A高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 兩組患者治療前后血?dú)夥治?、肺功能、肺循環(huán)指標(biāo)的比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

表2 兩組患者治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.3 兩組患者治療前后mMRC呼吸困難量表、6 MWD比較

兩組治療后6 MWD中>325 m的比例和平均距離、mMRC呼吸困難量表評(píng)分中0～2分的比例及平均分值均顯著改善，觀察組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后mMRC呼吸困難量表、6 MWD比較[n(%)]

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.4 兩組患者治療前后血清SOD、D-二聚體、NT-proBNP水平比較

兩組治療后血清D-二聚體、NT-proBNP水平降低，而SOD水平升高(P<0.05)，觀察組血清D-二聚體、NT-proBNP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，SOD水平高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清SOD、D-二聚體、NT-proBNP水平比較

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

3 討論

相關(guān)研究顯示，COPD患者由于長(zhǎng)期缺氧、高碳酸血癥等可引起肺動(dòng)脈血管內(nèi)膜增厚狹窄，導(dǎo)致血管重構(gòu)與PAH形成。由于合并PAH，不僅增加了心臟負(fù)荷，損害心功能，還引起呼吸功能障礙。因此，此類(lèi)患者常出現(xiàn)一定程度的心肺功能不全，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)耐量降低和日?；顒?dòng)受限，病死率顯著增加。目前關(guān)于COPD合并PAH的機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，但近些年的研究顯示，SOD活性水平降低、D-二聚體和NT-proBNP異常增高在該病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮了重要作用。SOD是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化酶，其主要功能是清除體內(nèi)過(guò)多的氧自由基，從而抑制氧化應(yīng)激。有研究報(bào)道證實(shí)[9-10]，COPD中缺氧、高碳酸血癥能夠抑制SOD活性，大量氧自由基無(wú)法及時(shí)清除，蓄積在體內(nèi)，引起肺泡、肺動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，最終引起肺動(dòng)脈重塑，導(dǎo)致PAH發(fā)生。D-二聚體則反映機(jī)體凝血功能和纖溶系統(tǒng)的重要指標(biāo)，其高水平反映了高凝狀態(tài)。COPD由于炎性反應(yīng)中釋放的IL-6、TNF-α、內(nèi)皮素-1能夠激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，血小板黏附聚集功能增加，導(dǎo)致高凝狀態(tài)，D-二聚體升高，不僅加重肺組織微循環(huán)障礙，還能夠引起肺循環(huán)阻力增加，誘發(fā)PAH[11]。NT-proBNP則是一種反映心室壁壓力、心功能和心室重構(gòu)的生化標(biāo)記物，能夠反映肺動(dòng)脈血管重構(gòu)，且與患者心肺功能、預(yù)后不良密切相關(guān)[12]。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)COPD合并PAH的專(zhuān)有疾病名稱(chēng)，但根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)可將其歸屬為 “喘證”“肺脹”“咳嗽”的范疇[13]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,患者多因遭受外邪入侵，長(zhǎng)期喘病、咳嗽遷延失治，痰瘀稽留，痰濁壅阻，引起肺失宣肅，日久肺虛。肺虛又能引起脾失健運(yùn)，最終引起肺脾氣虛而發(fā)本病。因此，通過(guò)對(duì)該病的中醫(yī)辨正分型進(jìn)行調(diào)查分析后顯示，“肺氣虛”“脾虛證”是其最為常見(jiàn)的中醫(yī)辨證分型(約占85%)[14]。本研究中采用的自擬培土生金湯是由六君子湯、玉屏風(fēng)散為主方加味而來(lái)，在治療該病中體現(xiàn)了“見(jiàn)肺之病，知肺傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的中醫(yī)辨證施治的原則。方中白術(shù)、生黃芪益氣固表、補(bǔ)肺健脾；防風(fēng)散風(fēng)祛邪；法半夏行水消腫、降氣化痰；陳皮健脾益氣化痰；桑白皮、南沙參清肺養(yǎng)肺；茯苓健脾胃、固精安神、利水滲濕；黨參、山藥健脾益肺、補(bǔ)中益氣；丹參活血化瘀、祛瘀。相對(duì)藥理學(xué)研究顯示，黃芪含有活性成分黃芪多糖、黃芪苷能夠改善機(jī)體免疫功能，抗疲勞，抗缺血和缺氧、降低血壓。還能夠抑制ET-1合成，保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低mPAP，改善右心室形態(tài)及功能[15]。茯苓則能夠抑制平滑肌收縮，降低毛細(xì)血管通透性、抑制血管重構(gòu)。丹參則能夠抗氧化應(yīng)激，清除氧自由基，抑制炎性反應(yīng)，降低血小板激活，降低高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善肺通氣和氧合功能，具有顯著心肺保護(hù)功能[16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能和肺循環(huán)指標(biāo)顯著改善，觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療后LVEF、E/A均優(yōu)于對(duì)照組；兩組治療后6 MWD、mMRC呼吸困難量表均顯著改善，觀察組的改善情況優(yōu)于對(duì)照組；兩組治療后血清D-二聚體、NT-proBNP水平降低，而SOD升高，觀察組以上指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，提示了在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，采用自擬培土生金湯能夠通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、減少氧自由基合成、降低高凝狀態(tài)，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制肺血管重構(gòu)等多種生物學(xué)途徑，發(fā)揮改善肺組織氧合、降低肺動(dòng)脈壓力、提高心肺功能、緩解呼吸困難，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐量的功效。

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