溫玉明，王夏潮

（1.廣東省第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510317； 2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510280）

口服中藥制劑是最常見(jiàn)的臨床劑型，具有使用便捷、療效確切、制備工藝簡(jiǎn)便、使用量大等特點(diǎn)。由于中藥制劑物料和生產(chǎn)工藝的特殊性[1]，也由于缺乏權(quán)威、統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以及缺乏成品有效的滅菌方法等[2]，因此醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查合格率相對(duì)較低[3-4]。微生物限度的控制是保障口服制劑用藥安全的核心。醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查不合格已成為威脅醫(yī)院中藥制劑用藥安全和提升醫(yī)院中藥制劑發(fā)展水平的制約因素?！八幤妨慵映伞敝贫葘?shí)行后，醫(yī)院制劑已成為藥劑科創(chuàng)收的有效途徑，越來(lái)越受重視，因此，提升口服中藥制劑的質(zhì)量尤為重要。本研究中總結(jié)了醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查不合格的影響因素，提出了相應(yīng)改進(jìn)措施。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 影響因素

1.1 人員

人員是制劑生產(chǎn)過(guò)程中主要的參與者，各個(gè)環(huán)節(jié)均離不開(kāi)操作人員。由于人體本身就是一個(gè)帶菌體，皮膚、毛發(fā)、呼出的氣體等都含有大量的細(xì)菌微生物[5]，故應(yīng)嚴(yán)格按要求穿戴口罩及潔凈服，未按崗位操作規(guī)程操作等不合理行為均能直接或間接地對(duì)制劑造成污染。所以人員是制劑生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染最主要的因素。

1.2 物料

中藥制劑的物料主要包括中藥材、輔料及內(nèi)包裝材料。中藥材包括植物的花、果、根、莖和一些動(dòng)物類(lèi)內(nèi)臟、尸體及某些礦物質(zhì)。由于這些中藥材自身攜帶大量的微生物和蟲(chóng)卵，如果不經(jīng)過(guò)處理就直接使用，會(huì)給制劑帶來(lái)微生物污染，特別是對(duì)那些有生藥粉直接入藥的制劑[6]。輔料主要包括一些藥用蔗糖、藥用淀粉、黏合劑和包衣材料等，均為直接入藥的輔料，如果這些輔料在運(yùn)輸、貯存、拆零過(guò)程中被污染，制劑也將會(huì)受到污染[7]。內(nèi)包裝材料主要為聚氫乙烯鋁箔膜、薄膜、高密度聚乙烯瓶等直接接觸藥品的包裝材料，均是采購(gòu)后直接使用[8]，如其自身微生物檢測(cè)就不合格或保存過(guò)程中被微生物污染，則制劑也很容易受到污染。

1.3 制藥用水

制藥用水是中藥制劑中的常用溶劑，分為飲用水、純化水、注射用水。制劑生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)基本上都離不開(kāi)水，特別是自來(lái)水和純化水，如制藥用水在制備、貯存、輸送和使用過(guò)程中被污染[9]，則制劑也很有可能受到污染。

1.4 工藝及條件

由于口服中藥制劑生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)多，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，各個(gè)環(huán)節(jié)都有可能使制劑被污染，特別是工藝及條件設(shè)計(jì)不合理或有缺陷的更容易導(dǎo)致制劑被污染。如在普通環(huán)境中進(jìn)行微粉工藝，飲片及粉末暴露在普通環(huán)境中，將導(dǎo)致制劑被污染的可能性增大。

1.5 制藥設(shè)備及器具

設(shè)備包括提取罐、濃縮器、粉碎機(jī)、攪拌機(jī)、制粒機(jī)等，器具包括不銹鋼桶、鏟、篩網(wǎng)等，均為制劑制備過(guò)程中使用最頻繁、又直接接觸藥品的工具。由于設(shè)備結(jié)構(gòu)特殊，清洗難度大，其表面磨損不光滑，容易導(dǎo)致藥物及輔料殘留，加上醫(yī)院制藥設(shè)備使用頻率相對(duì)較低，細(xì)菌很容易滋生，造成制劑污染。此外，設(shè)備維修保養(yǎng)清洗不及時(shí)也容易導(dǎo)致細(xì)菌滋生，造成污染[10]。

1.6 廠房及環(huán)境空氣

中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中的部分環(huán)節(jié)是在普通廠房中進(jìn)行的，由于工藝的需要，部分廠房長(zhǎng)期有積水，如前處理間、提取間、濃縮間等，這些潮濕的地方較易滋生細(xì)菌，增加了藥材及工具的污染概率。普通廠房的空氣中含有大量細(xì)菌、霉菌孢子及酵母菌等微生物，對(duì)暴露在空氣中的藥材及器具會(huì)造成一定污染。潔凈廠房的地面、墻壁、天花板等破損裂痕處，如維修不及時(shí)也會(huì)導(dǎo)致粉塵吸附殘留滋生細(xì)菌微生物。

凈化系統(tǒng)為潔凈間提供潔凈的空氣，保證潔凈間的溫、濕度及空氣塵埃數(shù)、活微生物限度符合相應(yīng)的級(jí)別要求。新風(fēng)入口至中效過(guò)濾器之間的管道和風(fēng)箱的連接處均可接觸外界空氣，凈化系統(tǒng)在回風(fēng)過(guò)程中帶來(lái)潔凈間的濕氣和粉塵也基本截留在此處，而粉塵中的蔗糖粉等都是細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，故在此段中最易滋生微生物，進(jìn)而導(dǎo)致凈化系統(tǒng)受污染。

1.7 藥檢因素

醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥檢室是醫(yī)療制劑的把關(guān)部門(mén)，在制劑檢驗(yàn)過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)也有可能對(duì)制劑檢驗(yàn)產(chǎn)生影響。特別是微生物限度檢查環(huán)節(jié)中，藥檢人員操作不當(dāng)?shù)葧?huì)引起制劑微生物污染。

2 改進(jìn)措施

2.1 人員規(guī)范

由于人員是口服中藥制劑生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染最主要的因素，為了防止污染，首先要從人做起，要嚴(yán)格做到以下幾點(diǎn)：1）嚴(yán)格按《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）要求進(jìn)出潔凈間，正確穿戴潔凈服，禁止攜帶與配制無(wú)關(guān)物品進(jìn)入操作車(chē)間，嚴(yán)禁未經(jīng)批準(zhǔn)的無(wú)關(guān)人員進(jìn)入潔凈間。2）正確穿戴口罩和潔凈衣服，口罩、衣服材質(zhì)應(yīng)符合GMP要求，穿過(guò)的潔凈服應(yīng)及時(shí)清洗，必要時(shí)可采用乙醇泡洗或高溫滅菌。3）操作期間切勿裸手接觸藥品，盡量不要頻繁走動(dòng)和交談。4）建立個(gè)人健康體檢制度，每年體檢1次并記錄存檔。5）定期對(duì)員工進(jìn)行專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)，特別是微生物學(xué)等相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，提升操作人員的專(zhuān)業(yè)技能，并提高操作人員的風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)。

2.2 物料規(guī)范

中藥材是中藥制劑中微生物污染的重要途徑，藥材的前處理對(duì)制劑的衛(wèi)生質(zhì)量有很大影響。有條件的單位應(yīng)在中藥材前處理后先檢查其微生物含量，對(duì)于含菌量高、用量大且直接入藥的藥材應(yīng)根據(jù)其藥性進(jìn)行除菌操作（如微波滅菌、輻射滅菌、酒精噴灑、環(huán)氧乙烷滅菌、流通蒸汽和高溫烘干等滅菌方法）直至微生物檢查達(dá)標(biāo)[11-12]。本院(指南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，后文同)目前制劑溫經(jīng)通絡(luò)丸為濃縮丸劑，直接以微粉入藥的藥材多達(dá)50%，在制劑生產(chǎn)前期有成品微生物限度檢查不合格情況，后經(jīng)分析，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在藥材粉碎前用75%乙醇噴灑后置循環(huán)烘箱（60～70℃）烘干，粉碎入藥。經(jīng)改善后的成品微生物限度已完全符合藥典要求。原輔料和內(nèi)包裝材料也會(huì)造成制劑污染，應(yīng)從以下環(huán)節(jié)進(jìn)行控制：1）采購(gòu)環(huán)節(jié)。采購(gòu)人員應(yīng)從合法的渠道采購(gòu)藥用標(biāo)準(zhǔn)的原輔料和包裝材料，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，做好采購(gòu)計(jì)劃，避免積壓。原輔料和內(nèi)包裝材料入庫(kù)時(shí)，應(yīng)由專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員嚴(yán)格按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）驗(yàn)貨。2）保存環(huán)節(jié)。按照原輔料的特性進(jìn)行保存。貯存?zhèn)}庫(kù)應(yīng)有溫、濕度控制裝備，管理員應(yīng)每天登記溫、濕度。此外，還應(yīng)備有防蚊、蟲(chóng)、老鼠等的設(shè)施。3）使用環(huán)節(jié)。嚴(yán)格按照“先進(jìn)先出，近效先出”的原則出庫(kù)使用。使用前應(yīng)先檢查其是否被污染，如發(fā)現(xiàn)被污染，應(yīng)棄用該批材料。此外，大包裝輔料在使用前的拆零應(yīng)在潔凈環(huán)境中操作，拆零后的輔料應(yīng)密閉貯存，且時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。

2.3 制藥用水規(guī)范

制藥用水被污染也會(huì)造成制劑微生物限度檢查不合格，故使用制藥用水時(shí)應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：1）采用合格的自來(lái)水源，制劑車(chē)間如有蓄水池應(yīng)定時(shí)清洗，避免滋生細(xì)菌等微生物。純化水應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)制，放置時(shí)間不宜超過(guò)24 h。每天用完后應(yīng)將剩余純水排干，避免管道長(zhǎng)時(shí)間積水而滋生細(xì)菌。純化水應(yīng)按GMP要求進(jìn)行相關(guān)檢查，每月應(yīng)進(jìn)行1次全檢，以確保純化水的衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。2）純水管道材料及設(shè)計(jì)應(yīng)符合GMP要求，且應(yīng)根據(jù)單位實(shí)際使用情況定期消毒，可采用化學(xué)法或物理法。由于化學(xué)法消毒操作不方便，且化學(xué)試劑易殘留，目前已基本不用?，F(xiàn)多采用物理法消毒，如在線(xiàn)巴氏消毒和在線(xiàn)紫外消毒等[13]。有條件的單位也可采用多效蒸汽消毒，經(jīng)本單位驗(yàn)證，其消毒效果較好。3）應(yīng)保證設(shè)備每天運(yùn)行至少0.5 h，如果要停用設(shè)備，則停用時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)2 d。如遇制水設(shè)備要長(zhǎng)時(shí)間停用的，則應(yīng)聯(lián)系廠家填罐保鮮液，避免濾膜滋生細(xì)菌導(dǎo)致內(nèi)源性污染。如2014年春節(jié)放假期間，本院制水系統(tǒng)由于長(zhǎng)時(shí)間未用且未填罐保鮮液，收假后純水全檢中的微生物限度一直處于不合格狀態(tài)，經(jīng)廠家處理后才恢復(fù)正常。事后經(jīng)廠家分析，由于設(shè)備長(zhǎng)時(shí)間未用導(dǎo)致濾膜滋生細(xì)菌而致內(nèi)源性污染。4）制水設(shè)備應(yīng)有專(zhuān)人負(fù)責(zé)操作保養(yǎng)，嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行操作，及時(shí)準(zhǔn)確地記錄相關(guān)運(yùn)行、故障維修記錄，根據(jù)使用情況及時(shí)清洗或更換各類(lèi)過(guò)濾器。5）應(yīng)定期對(duì)純水工藝進(jìn)行驗(yàn)證，以保證設(shè)備及相關(guān)SOP符合制劑使用要求。

2.4 工藝及條件控制

為了避免工藝及條件對(duì)制劑造成污染，應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：1）嚴(yán)格按GMP要求制訂工藝規(guī)程，合理設(shè)計(jì)符合各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝及條件，保證各工序銜接合理，控制各操作工序及工序銜接時(shí)間。不同的制劑采用相應(yīng)的衛(wèi)生控制工藝，如有生藥粉直接入藥，應(yīng)重點(diǎn)控制藥材的含菌量。如腎康丸、溫經(jīng)通絡(luò)丸在生產(chǎn)過(guò)程中均對(duì)藥材實(shí)施了前消毒處理。而濃縮制劑則主要控制輔料的細(xì)菌微生物含量；金翹熱毒清顆粒為濃浸膏按比例加藥用蔗糖粉攪拌均勻后制得，在制劑生產(chǎn)過(guò)程中主要控制輔料的含菌量。2）不同的工藝應(yīng)根據(jù)其特性設(shè)置相應(yīng)級(jí)別的潔凈環(huán)境，對(duì)于提取、濃縮等無(wú)法實(shí)現(xiàn)凈化級(jí)別的工序應(yīng)在工序交接時(shí)采用密閉的管道進(jìn)行傳遞，特別是濃縮工藝出膏時(shí)應(yīng)采用密閉管道輸送入凈化車(chē)間，避免收膏時(shí)被污染。3）嚴(yán)格執(zhí)行工藝流程，保證工藝的正確實(shí)施，并對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。

2.5 制藥設(shè)備和工具規(guī)范

制藥設(shè)備和工具有可能也會(huì)造成制劑污染，所以使用時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1）設(shè)備的使用。使用前應(yīng)對(duì)所用設(shè)備及器具按操作規(guī)程進(jìn)行全面清洗及消毒，消毒劑常用75%乙醇和0.1%新潔爾滅[14]，消毒劑應(yīng)交替使用，避免出現(xiàn)耐株菌。對(duì)于沸騰干燥床、干熱烘箱等有加熱設(shè)備的，應(yīng)清潔消毒后再加熱一段時(shí)間，以達(dá)到高溫消毒效果。潔凈區(qū)工具、器具應(yīng)置于潔凈區(qū)內(nèi)，避免與普通生產(chǎn)區(qū)的混用。2）設(shè)備的清洗。較難清洗的設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)前后進(jìn)行拆卸清潔消毒，以免滋生細(xì)菌，如本院用的粉碎機(jī)，在設(shè)備剛購(gòu)買(mǎi)不久，由于對(duì)設(shè)備結(jié)構(gòu)不熟悉，使用后未對(duì)其拆卸清洗，內(nèi)部滋生細(xì)菌，污染了輔料，導(dǎo)致制劑不合格，經(jīng)改進(jìn)清洗方法后問(wèn)題得以解決。對(duì)于提取罐、二效、球形濃縮器等管道較為復(fù)雜的應(yīng)定期進(jìn)行堿液循環(huán)清洗，且每次使用完后應(yīng)盡量排空管道積水，以免滋生細(xì)菌。3）設(shè)備的維護(hù)。所有設(shè)備應(yīng)專(zhuān)人負(fù)責(zé)，定期保養(yǎng)，及時(shí)準(zhǔn)確地填寫(xiě)相關(guān)運(yùn)行、故障維修保養(yǎng)記錄。并根據(jù)實(shí)際情況定期對(duì)設(shè)備及相關(guān)SOP進(jìn)行驗(yàn)證，以保證設(shè)備及相關(guān)操作規(guī)程符合制劑生產(chǎn)要求。

2.6 廠房、空氣及凈化設(shè)備規(guī)范

為了避免廠房及凈化設(shè)備等造成的中藥制劑微生物限度檢查不合格，應(yīng)注意以下要素：1）嚴(yán)格按GMP要求進(jìn)行廠房、凈化系統(tǒng)的設(shè)置，保證不同級(jí)別的房間均符合GMP要求。如不同級(jí)別壓力應(yīng)大于5 Pa，潔凈區(qū)與普通區(qū)應(yīng)大于10 Pa，粉碎間應(yīng)呈相對(duì)負(fù)壓且有除塵設(shè)備以保證不發(fā)生交叉感染等。2）生產(chǎn)前后應(yīng)對(duì)廠房進(jìn)行清潔消毒，地面和墻壁可交替使用75%乙醇或0.1%新潔爾滅等，地漏每次清潔后應(yīng)倒?jié)M消毒液?？諝庀究刹捎贸粞?、紫外線(xiàn)、甲醛、戊二醛等。3）定期對(duì)廠房進(jìn)行全面性清潔，特別是門(mén)框、門(mén)頂、燈罩、回風(fēng)口和高效出風(fēng)口周?chē)绕綍r(shí)容易忽略的地方，更應(yīng)認(rèn)真清潔消毒。4）應(yīng)定時(shí)清洗新風(fēng)入口篩網(wǎng)、初效及中效等凈化設(shè)備。新風(fēng)入口管道、風(fēng)箱、出風(fēng)口及回風(fēng)口應(yīng)定期清潔消毒，以免滋生細(xì)菌，特別是最易滋生細(xì)菌的新風(fēng)口至中效之前的風(fēng)箱更應(yīng)及時(shí)清理[15]。5）廠房及凈化設(shè)備應(yīng)由專(zhuān)人進(jìn)行保養(yǎng)。如廠房地面、墻壁、天花板等有損壞的，應(yīng)及時(shí)維修。凈化設(shè)備故障維修期間應(yīng)暫停潔凈室內(nèi)的所有操作工序。6）廠房溫、濕度及壓差應(yīng)按要求及時(shí)準(zhǔn)確記錄，對(duì)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目不合格的應(yīng)及時(shí)反映并查找、解決；廠房清潔衛(wèi)生消毒及維修記錄，凈化設(shè)備運(yùn)行清洗消毒維修更換也應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確記錄，并定期對(duì)廠房和凈化設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，以保證設(shè)備及相關(guān)操作規(guī)程符合制劑要求。7）據(jù)藥典指導(dǎo)精神，廠房潔凈環(huán)境應(yīng)定期由藥檢室或有檢驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，每半年1次，以確保生產(chǎn)環(huán)境浮游菌、沉降菌、表面微生物等監(jiān)測(cè)項(xiàng)目符合要求。

2.7 藥檢因素規(guī)范

藥檢工作對(duì)于制劑的質(zhì)量控制尤為重要。1）要有適合本機(jī)構(gòu)制劑檢驗(yàn)的相關(guān)硬件和軟件設(shè)施，藥檢室潔凈間應(yīng)符合GMP要求，各類(lèi)培養(yǎng)基也應(yīng)符合要求，培養(yǎng)基滅菌應(yīng)確保能殺死所有微生物。對(duì)于無(wú)檢驗(yàn)條件的應(yīng)委托合法的機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。2）藥檢人員應(yīng)嚴(yán)格按相關(guān)SOP對(duì)檢品微生物限度進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果負(fù)全部責(zé)任。藥檢人員操作過(guò)程中應(yīng)避免污染檢品，應(yīng)有空白試驗(yàn)避免培養(yǎng)基和操作環(huán)境對(duì)檢品造成影響。3）對(duì)微生物限度培養(yǎng)結(jié)果不合格的應(yīng)同制劑室分析原因，對(duì)無(wú)法確定的應(yīng)請(qǐng)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)重新檢驗(yàn)。4）科室應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥檢人員的培訓(xùn)和監(jiān)督，提高藥檢人員的業(yè)務(wù)水平和職業(yè)素質(zhì)，減少其在檢驗(yàn)過(guò)程中對(duì)檢品的污染。