劉廷霞 張甘 黃琴 曾婷

C21甾體是一類含有21個碳原子的甾體化合物, 除從夾竹桃科、百合科、茄科、十字花科、玄參科、毛茛科等植物中發(fā)現(xiàn)外, 還以蘿藦科植物中存在更普遍。該類化合物絕大多數(shù)以孕甾烷或其異構(gòu)體為基本骨架, 具有較強的藥理活性［1］。當(dāng)前一些研究表明, 蘿藦科各屬植物中的C21甾體具有多方面的生物活性和藥理作用, 其中關(guān)于C21甾體苷類的抗腫瘤活性及作用機制研究日益受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注, 具有較大的研究和開發(fā)潛力［2,3］。本文就近5年來關(guān)于蘿藦科植物C21甾體成分抗腫瘤活性的研究進展進行系統(tǒng)的闡述,為其抗腫瘤應(yīng)用提供理論依據(jù), 并討論這些化合物的未來研究和發(fā)展趨勢。

1.1 白首烏 王冬艷等［4］報道了白首烏C21甾體苷不僅有Heps 肝癌抑制作用, 且荷瘤小鼠體質(zhì)狀態(tài)不受影響, 可促進荷瘤小鼠骨髓增殖, 與化療藥合用可減輕化療的骨髓抑制作用。伍振輝等［5］發(fā)現(xiàn)白首烏C21甾體總苷能明顯抑制人肝癌細(xì)胞系(HepG2)的增殖、遷移與侵襲, 誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡, 并提出作用機制可能與阻滯細(xì)胞周期進程、激活線粒體途徑進而調(diào)控凋亡相關(guān)凋亡蛋白的表達有關(guān)。

1.2 通關(guān)藤

Zhang等［6］研究了通關(guān)藤提取物在肝癌細(xì)胞系(HCC)中的有效性和作用機制。結(jié)果表明tenacissoside G, tenacissoside I,marsdenoside A, marsdenoside B, and marsdenoside C以劑量和時間依賴方式誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制HepG2和Bel-7402細(xì)胞的增殖和遷移, 在體外和體內(nèi)對HCC細(xì)胞均表現(xiàn)出明顯的藥理活性。其作用機制為這五個C21甾體通過協(xié)調(diào)抑制Hippo途徑中的YAP和PI3K-PTEN-mTOR途徑中的AKT而有效抑制HCC細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

1.3 杠柳 黃炎等［7］用杠柳苷M處理SMMC-7721細(xì)胞、Hela細(xì)胞、MCF-7細(xì)胞, 發(fā)現(xiàn)均有較強的細(xì)胞毒活性, 但其抗腫瘤活性及作用機制有待進一步研究。Gu XY等［8］從杠柳的根皮中分離得到一系列C21甾體糖苷, 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)化合物Perisepiumosides G, Periplocoside M, Periplocoside F和 2-O-acetyl-β-D-digitalopyranosyl-(1→ 4)-β-D-cymaropyranosyl(1→4)-β-D-cymaropyranosyl-(1→4)-β-D-cymaropyranosyl(1→4)-β-D-oleandronic-δ-lactone對人A549和HepG2腫瘤細(xì)胞系顯示不同水平的細(xì)胞毒活性。

1.4 柳葉白前 Yin等［9］分離的Glaucogenin C-3-O-β-D-monothevetoside對A549、HepG2和4T1(小鼠乳腺癌細(xì)胞系)表現(xiàn)出良好的抑制活性, 并能夠誘導(dǎo)G1期阻滯上調(diào)caspase-3、caspase-9、Bax的表達水平, 下調(diào)Bcl-2的表達水平。

1.5 牛皮消 Mi等［10］研究發(fā)現(xiàn)西藏牛皮消(蘿藦科)根中分離的Cynsaccatols A, Cynsaccatols D, Cynsaccatols E,Gagaminine 3-O-β-D-oleandropyranosyl-(1→ 4)-β-D-oleandropyranosyl-(1 → 4)- β-D-cymaropyranoside、Otophylloside O對HepG2, Hela和U251(人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞)三種人癌細(xì)胞系的體外細(xì)胞毒性顯示出弱抑制作用。

1.6 白薇 Zhang等［11］研究表明, 從白薇的根中分離的5個C21甾體苷對HepG2和A549細(xì)胞均具有細(xì)胞毒活性 ；3β, 14β-dihydroxy-pregn-5-en-20-one3-O-β-D-(6-sinapoyl)-glucopyranosyl-(1→ 2)-β-D-glucopyranoside僅 對HepG2細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒活性。進一步分析顯示化合物 GlaucogeninC-3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→ 4)-α-D-oleandropyranosyl-(1→4)-β-D-digitoxopyranosyl-(1→4)-β-D-oleandropyranoside能將HepG2細(xì)胞周期阻滯于G0 / G1期而促進HepG2細(xì)胞凋亡, 抑制其增殖。Western blotting分析顯示, 下調(diào)Bcl-2表達, 上調(diào)Bax蛋白表達, 激活caspase-9和caspase-3, 從而通過線粒體途徑誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡可能為該化合物的抗癌作用機制。

1.7 牛心樸子 Zhao等［12］從牛心樸子乙醇提取物中獲得的兩種13, 14:14, 15-disecopregnane型C21甾體糖苷komarosides R和komarosides S, 均顯示出對HL-60(人類白血病早幼粒細(xì)胞)的有效抑制活性。

1.8 康定白前 Liu［13］等從康定白前根中分離的limproside A和 limproside B對HL-60和Caco-2(結(jié)腸癌細(xì)胞)有細(xì)胞毒性。

1.9 黑鰻藤 大部分關(guān)于黑鰻藤提取物的研究都集中在其免疫抑制活性上, 而Zhou X 等［14］調(diào)查了黑鰻藤新苷K(SMK)及其糖苷配基stephanthraniline A(STA)的抗腫瘤活性,并闡明糖鏈在C-3位的作用。研究結(jié)果表明, SMK和STA可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯和hedgehog通路抑制來抑制HT-29細(xì)胞的生長, 且C-3位糖鏈的丟失可以增強SMK的活性。

2 小結(jié)

C21甾體化合物的抗腫瘤活性已得到全世界普遍的關(guān)注,從以上概述可以看出, 蘿藦科各屬的C21甾體化合物從活性成分到抗腫瘤機制都存在很大差別。如何做到合理高效的挖掘C21甾體新藥物, 并將其開發(fā)為抗腫瘤先導(dǎo)化合物, 仍需要做進一步研究。