劉衛(wèi)東，蘇 工，謝偉斌，夏瑜秦，蔣軼嶺（常州市第三人民醫(yī)院麻醉科，江蘇常州 213000）

肝癌根治術(shù)可導(dǎo)致肝臟缺血-再灌注損傷（IRI）[1-2]，而嚴(yán)重的IRI可致肝癌根治術(shù)后肝功能衰竭。據(jù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后肝臟IRI可造成10%的患者發(fā)生早期肝功能衰竭[3]。臨床已采取不同的方案來減輕肝臟IRI，外科常采用間歇性血管夾閉術(shù)和缺血預(yù)處理[4-5]。一些藥物也被證實(shí)具有預(yù)防肝臟IRI的作用，如七氟烷、甲基強(qiáng)的松龍、N-乙酰半胱氨酸以及他汀類藥物[6-8]。最近研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定具有抗炎效果[9]，但其預(yù)處理對(duì)肝癌根治術(shù)患者肝臟IRI影響的研究較少。為此，在本研究中筆者探討了右美托咪定預(yù)處理對(duì)肝癌根治術(shù)患者肝臟IRI的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月－2017年1月我院擇期行肝癌根治術(shù)患者40例，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（20例）和觀察組（20例）。兩組患者性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者及其家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

項(xiàng)目男性/女性，例年齡，歲原發(fā)病，例肝細(xì)胞癌膽管細(xì)胞癌混合型肝細(xì)胞癌手術(shù)類型，例右半肝切除左半肝切除肝臟切除比例，%手術(shù)時(shí)間，min肝門阻斷時(shí)間，min觀察組（n＝20）10/10 49.85±13.17對(duì)照組（n＝20）11/9 55.27±12.15 6 6 8 1 0 10 35.90±12.26 123.50±15.58 12.59±2.61 9 7 4 9 1 1 32.40±8.90 125.65±16.67 13.23±1.53

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；（2）術(shù)前肝功能正常；（3）肝癌無轉(zhuǎn)移；（4）既往無肝、膽手術(shù)史；（5）無心、肺、腎等重要器官功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前肝功能異常者；（2）合并心、肺、腎等重要器官功能障礙者；（3）對(duì)右美托咪定過敏者。

1.3 用藥方法

兩組患者術(shù)前常規(guī)禁食12 h、禁水6 h，肌內(nèi)注射溴米那普魯卡因注射液（哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，規(guī)格：2 mL，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H23022971）2 mL，硫酸阿托品注射液（湖北科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：2 mL∶1 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H42021159）0.5 mg；后開放右上肢靜脈通路，監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏血氧飽和度、血壓、呼氣末二氧化碳；并于局麻下行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管動(dòng)脈壓力監(jiān)測(cè)，建立動(dòng)脈后，觀察組患者給予鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：2 mL∶0.2 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20090248）負(fù)荷劑量0.7 μg/kg，10 min內(nèi)輸注完成，后以0.4 μg/（kg·h）維持，至手術(shù)結(jié)束。對(duì)照組患者給予與觀察組同等劑量的0.9%氯化鈉注射液（北大醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：100 mL∶0.9 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20073254）。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mL∶5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031037）0.05～0.1 mg/kg，丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，規(guī)格：20 mL∶200 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19990282）1～2 mg/kg，注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：1 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030197），注射用苯磺酸順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：10 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060869）0.15 mg/kg。待患者眼瞼反射消失，下頜放松滿意，行氣管插管。連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，吸呼比1∶2，術(shù)中保持呼氣末二氧化碳分壓35～40 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者術(shù)前及術(shù)后4、24、72 h時(shí)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定ALT、AST、IL-1、IL-6、CRP及TNF-α水平（試劑盒購于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT水平比較

術(shù)前，兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后，兩組患者AST、ALT水平均顯著高于同組術(shù)前，但觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且AST、ALT水平隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，詳見表2。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平比較

術(shù)前，兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的 IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后4、24、72 h IL-1、IL-6水平，術(shù)后4、24 h TNF-α水平及術(shù)后24、72 h CRP水平均顯著高于同組術(shù)前，但觀察組顯著低于對(duì)照組；兩組患者術(shù)后72 h TNF-α水平均顯著低于同組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組患者IL-1、IL-6、TNF-α水平隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，詳見表3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT水平比較（±s，U/L）Tab 2 Comparison of AST and ALT levels between 2 groups at different time points（±s，U/L）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的AST、ALT水平比較（±s，U/L）Tab 2 Comparison of AST and ALT levels between 2 groups at different time points（±s，U/L）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before surgery，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

指標(biāo)AST對(duì)照組（n＝20）54.80±29.83 909.60±222.35＊605.30±186.13＊204.70±67.58＊45.20±31.63 653.20±226.16＊449.90±179.23＊229.0±133.31＊ALT時(shí)間點(diǎn)術(shù)前4 h 24 h 72 h術(shù)前4 h 24 h 72 h觀察組（n＝20）56.60±13.22 362.60±129.61＊#215.30±86.93＊#84.30±32.72＊#46.60±25.07 303.20±168.63＊#187.20±76.76＊#83.50±32.04＊#

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平比較（±s）Tab 3 Comparison of IL-1，IL-6，TNF-α and CRP levels between 2 groups at different time points（±s）

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的IL-1、IL-6、TNF-α和CRP水平比較（±s）Tab 3 Comparison of IL-1，IL-6，TNF-α and CRP levels between 2 groups at different time points（±s）

注：與術(shù)前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before surgery，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

指標(biāo)IL-1，ng/L IL-6，ng/L TNF-α，ng/L CRP，mg/L對(duì)照組（n＝20）15.91±6.84 255.77±58.95＊174.39±42.43＊94.66±23.23＊20.04±8.82 214.28±47.34＊144.43±24.12＊54.02±9.83＊38.59±12.11 465.48±81.33＊297.72±80.15＊24.60±7.12＊1.82±0.44 2.30±0.52 6.40±1.14＊12.98±3.22＊時(shí)間點(diǎn)術(shù)前4 h 24 h 72 h術(shù)前4 h 24 h 72 h術(shù)前4 h 24 h 72 h術(shù)前4 h 24 h 72 h觀察組（n＝20）15.25±4.62 162.76±51.04＊#105.52±18.83＊#52.10±14.82＊#19.96±5.94 124.40±32.93＊#83.83±14.92＊#28.82±8.75＊#38.42±17.22 333.51±122.44＊#222.69±108.12＊#28.85±9.31＊1.87±0.42 1.90±0.43 4.29±0.92＊#6.22±1.51＊#

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 4 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3 討論

肝臟是負(fù)責(zé)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的器官之一。當(dāng)人體受到外傷、手術(shù)時(shí)，肝臟會(huì)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，調(diào)控凝血平衡和蛋白質(zhì)代謝水平。如果應(yīng)激反應(yīng)過度延長(zhǎng)，可導(dǎo)致患者死亡率增加[9]。有研究表明，肝臟的應(yīng)激反應(yīng)主要由炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)，IL-1、IL-6和TNF-α參與了肝癌根治術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，包括肝臟IRI、凝血因子活化、術(shù)后多器官功能障礙以及免疫功能抑制[10]。因此，降低炎癥細(xì)胞因子水平可降低圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。

ALT和AST是評(píng)估肝實(shí)質(zhì)損傷的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組患者AST、ALT水平均顯著高于同組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且AST、ALT水平隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低。這可能與在肝癌根治術(shù)中可造成肝臟暫時(shí)性缺血有關(guān)。而右美托咪定對(duì)肝臟的保護(hù)作用體現(xiàn)在術(shù)后72 h內(nèi)顯著降低ALT和AST水平，以減少肝臟IRI。Wang ZX等[12]研究結(jié)果顯示，在擇期行肝血流阻斷下肝切除術(shù)的患者中，圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可有效減輕肝臟損害。這與本研究結(jié)果一致。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感、抗焦慮等作用。右美托咪定可劑量依賴性地降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)興奮，并能減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的用量。右美托咪定還具有臟器保護(hù)和抗炎作用，但其抗炎機(jī)制還不明確，有待于今后對(duì)其可能的機(jī)制進(jìn)行探討。

TNF-α是由IRI引起的全身和局部炎癥反應(yīng)的主要調(diào)控因子之一。多項(xiàng)研究表明，右美托咪定可抑制TNF-α的表達(dá)[13-14]。IL-1和IL-6可介導(dǎo)肝癌根治術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)。嚴(yán)重的肝臟IRI引起的損傷和器官功能障礙可能會(huì)引起IL-6表達(dá)增加。術(shù)后IL-1、IL-6可誘導(dǎo)早期炎癥反應(yīng)，造成遲發(fā)性免疫功能抑制[1]。IL-1和IL-6的表達(dá)增加與術(shù)后感染、器官功能障礙有關(guān)，其過量表達(dá)可能會(huì)促進(jìn)術(shù)后感染、器官功能障礙的發(fā)生發(fā)展[15]。CRP是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性應(yīng)激期反應(yīng)產(chǎn)物，其表達(dá)的增加，提示機(jī)體存在急性炎癥反應(yīng)[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP表達(dá)增加與術(shù)后肝功能障礙和預(yù)后較差有關(guān)[16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后4、24、72 h，IL-1、IL-6水平，術(shù)后4、24 h TNF-α水平及24、72 h CRP水平均顯著高于同組術(shù)前，但觀察組顯著低于對(duì)照組；兩組患者術(shù)后72 h TNF-α水平均顯著低于同組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且IL-1、IL-6、TNF-α水平隨時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低。該結(jié)果與相關(guān)研究一致[17-18]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示右美托咪定預(yù)處理未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，右美托咪定預(yù)處理能減輕肝癌根治術(shù)患者的肝臟IRI，降低炎癥細(xì)胞因子水平，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。由于本研究納入的樣本量較小，且未對(duì)患者的傷口愈合和感染發(fā)生情況進(jìn)行隨訪，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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