劉 珊， 李春榮， 趙 月， 程艷偉， 吳秀娟， 劉亢丁

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤分為原發(fā)性(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)及繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma,SCNSL)[1]。繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤多無特異性臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為頭痛、顱神經(jīng)麻痹、脊髓壓迫和精神情感改變等[2]，以多發(fā)性顱神經(jīng)受損為起病表現(xiàn)更為少見，現(xiàn)將1例繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤病例總結(jié)如下。

1 臨床資料

男患，59歲，因“視物雙影一個月、加重伴言語不清8 d、飲食飲水嗆咳1 d”入院。患者緣于一個月前感冒后出現(xiàn)視物雙影，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部MRI提示“右側(cè)額頂部硬膜下血腫(慢性期)”，行“微創(chuàng)手術(shù)”治療，復(fù)查頭部CT提示血腫清除良好，患者于8 d前出現(xiàn)視物雙影較前加重，同時伴有右側(cè)眼瞼下垂及言語不清，1 d前出現(xiàn)飲食飲水嗆咳?；颊邽榍筮M一步診治來我院就診。患者既往肺結(jié)核病史，吸煙史，否認(rèn)外傷史。入院查體：神清，構(gòu)音障礙，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)瞳孔直徑約5.0 mm，直間接對光反射減弱，左側(cè)瞳孔直徑約3.0 mm，直間接對光反射靈敏。右眼瞼下垂。右側(cè)眼球固定，左眼外展受限，右側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌右偏，四肢肌力5級，克氏征陽性，雙側(cè)病理征陰性。輔助檢查：生化：鉀3.41 mmol/L(3.5～5.5)，葡萄糖4.06 mmol/L(4.1～5.9)，鈉116.6 mmol/L(137～147)，氯84.0 mmol/L(99～110)；血常規(guī)：中性粒細胞百分比(NE%)0.84(0.40～0.75)，中性粒細胞絕對值(NE%)6.38×109/L(1.8～6.3)。超敏C反應(yīng)蛋白測定132.00 mg/L(0～3.5)；血沉(ESR)50 mm/1 h(0～15)；甲狀腺功能5項：促甲狀腺素(TSH)0.03 uIU/ml(0.27～4.2)，游離T3：2.13 pmol/L (3.1～6.8)；腫瘤標(biāo)記物、風(fēng)濕3項、免疫5項、ANA、抗中性粒細胞抗體篩查實驗及確認(rèn)實驗未見異常；腰穿壓力400 mmH2O，腦脊液常規(guī)正常，腦脊液免疫球蛋白LgG正常，腦脊液結(jié)核抗體IgG陰性，細胞學(xué)未發(fā)現(xiàn)異常細胞，一般細菌涂片、特殊細菌涂片、真菌涂片(腦脊液)、結(jié)核涂片：陰性；肺部多排CT：考慮左肺上葉并有結(jié)核，部分鈣化。頭部MRI平掃：腦內(nèi)多發(fā)缺血灶(見圖1)。鞍區(qū)磁共振平掃提示：蝶鞍增大，鞍底略下陷，垂體內(nèi)信號欠均，雙側(cè)海綿竇信號與垂體相似(見圖2)。增強頭部MRI提示：額顳枕部腦膜稍增厚及異常強化；垂體、雙側(cè)海綿竇、篩竇、斜坡異常強化(見圖3)。全身PET-CT提示：(1)鞍區(qū)、雙側(cè)海綿竇區(qū)、斜坡、額竇、篩竇、蝶竇及右側(cè)顳葉代謝增高，SUV最大值為4.7；(2)全身多處骨質(zhì)髓腔代謝增高，CT未見骨質(zhì)破壞；考慮感染性病變可能性大，考慮性質(zhì)同(1)；(3)腹主動脈左旁、左側(cè)髂血管旁、雙側(cè)盆壁及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大伴代謝增高，SUV最大值為4.7，考慮性質(zhì)同(1)；左側(cè)腎上腺高代謝結(jié)節(jié)，SUV最大值為7.2；前列腺左外周帶局限高代謝灶，SUV最大值為4.7，考慮性質(zhì)同(1)；雙肺炎癥及炎性索條，其內(nèi)合并肺泡出血；左肺上葉結(jié)核；雙肺上葉小結(jié)節(jié)?？紤]到全身多處骨質(zhì)髓腔代謝增高，進一步行骨髓穿刺活檢提示：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤侵犯骨髓。流式細胞檢測提示：異常細胞群P7占0.52%，為異常單克隆B淋巴細胞(限制性表達Kappa輕鏈)，F(xiàn)SC及SSC略增大。綜上該患者診斷為小B細胞淋巴瘤Ⅳ期A，aaIPI評分3分，高危組(CD5-、CD10- 累及骨髓)，后患者轉(zhuǎn)入血液科，行R- CHOP方案化療并給予保肝、保胃、保心、水化、堿化等治療?；颊呱w征、視物雙影及吞咽困難癥狀都有改善，復(fù)查頭部MRI增強病灶較前減輕，綜合患者病史，輔助檢查，及綜合治療反應(yīng)，更改臨床診斷：小B細胞淋巴瘤Ⅳ期A，aaIPI評分3分，高危組(CD5-、CD10-侵犯鞍區(qū)、雙側(cè)海綿竇區(qū)、斜坡、額竇、篩竇、蝶竇及右側(cè)顳葉、腹主動脈旁、左側(cè)髂血管旁、雙側(cè)盆壁及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)、左側(cè)腎上腺、前列腺左外周、脾臟、骨髓)，第6個療程后出現(xiàn)Ritcher轉(zhuǎn)化，診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤non-GCB亞型伴壞死，2個月后患者死亡。

2 討 論

本例患者以視物雙影、言語不清、飲食飲水嗆咳為主要表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)查體提示：右側(cè)動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、左側(cè)外展神經(jīng)、面神經(jīng)麻痹。鞍區(qū)磁共振平掃提示：垂體、海綿竇、篩竇、斜坡多發(fā)異常信號。磁共振頭部普通增強提示：額顳枕部腦膜稍增厚及異常強化；垂體、雙側(cè)海綿竇、篩竇、斜坡異常強化；頂部偏右側(cè)顱骨下方蝶竇異常信號?；颊哐┠X脊液檢查正常。進一步完善PET-CT提示全身多處骨質(zhì)髓腔代謝增高，全身多灶感染性病變。行骨髓穿刺活檢提示：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤侵犯骨髓。最后診斷為小B細胞淋巴瘤Ⅳ期A，aaIPI評分3分，高危組(CD5-、CD10-侵犯鞍區(qū)、雙側(cè)海綿竇區(qū)、斜坡、額竇、篩竇、蝶竇及右側(cè)顳葉、腹主動脈旁、左側(cè)髂血管旁、雙側(cè)盆壁及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)、左側(cè)腎上腺、前列腺左外周、脾臟、骨髓)。

SCNSL是指難治性淋巴瘤CNS侵犯或淋巴瘤單獨CNS復(fù)發(fā)，其發(fā)病率較低，SCNSL可分為3種情況，分別為累及腦膜、腦實質(zhì)及兩者兼有[3]，其發(fā)生主要與病理類型、淋巴瘤原發(fā)部位、分期、自身免疫狀態(tài)、國際預(yù)后指數(shù)(IPI)高危和乳酸脫氫酶水平升高有關(guān)[4,5],在高侵襲性淋巴瘤如淋巴母細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的發(fā)生率較高，可達20%～30%。彌漫性大B細胞淋巴瘤約為3.5%[6]，有文獻報道[7]，淋巴瘤累及骨髓、乳腺、睪丸、外周血、篩竇、鼻腔或者鼻竇，已被證明是發(fā)生SCNSL的相關(guān)因素，本例患者骨髓、篩竇、鼻竇都有侵犯。

SCNSL主要表現(xiàn)為多組顱神經(jīng)受損、慢性頭痛、性格改變、精神狀態(tài)改變及癲癇發(fā)作[8]，主要與腫瘤侵犯和顱內(nèi)高壓有關(guān)。SCNSL沿著與神經(jīng)束膜相連的疏松組織進行擴散，進而浸潤顱神經(jīng)，雖然有著一定的浸潤特征為：(1)受累的顱神經(jīng)分布區(qū)域不相鄰；(2)比較對稱；(3)以三叉神經(jīng)、動眼神經(jīng)及面聽神經(jīng)的浸潤為著，視神經(jīng)次之，外展神經(jīng)受累較輕[9]，但本例患者受累神經(jīng)有右側(cè)動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、右側(cè)滑車神經(jīng)，左側(cè)外展神經(jīng)以及舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)，顱神經(jīng)受累形式多樣，給診斷帶來很大困難。該患者增強MRI提示腫瘤浸潤額顳枕部腦膜、斜坡及雙側(cè)海綿竇，可以解釋患者視物雙影、促甲狀腺激素及垂體促黃體激素異常表現(xiàn)，但是吞咽困難及言語不清無法解釋，可能腫瘤已浸潤舌咽神經(jīng)及迷走神經(jīng)，只是影像學(xué)上尚未顯影。

CT發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的敏感性極低，幾乎所有的繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤T1均表現(xiàn)為低信號， 50%的T2高信號，33.3%為低信號，16.7%為混雜低信號。約2/3的SCNCL的MRI增強變現(xiàn)為軟腦膜、硬腦膜或顱神經(jīng)的增強；1/3的變現(xiàn)為腦實質(zhì)的增強[10]，大部分病灶呈均勻強化，病灶顱內(nèi)形態(tài)以結(jié)節(jié)狀、團塊狀為主，也有部分呈散點狀分布，腰椎穿刺可能誘發(fā)顱內(nèi)硬腦膜的增厚，所以應(yīng)該在腰椎穿刺前行影像學(xué)檢查[11]。SCNSL和PSNSL在MRI上的成像有很大相似之處，無法區(qū)分在傳統(tǒng)的MRI成像上有其特點，這些仍無法明確與其他腦損傷區(qū)分開來[12]，PET-CT的費用較高，SCNSL呈高代謝，不能明確定性，目前尚在探索之中，本例患者PET-CT提示全身多處骨質(zhì)髓腔代謝增高，全身多灶感染性病變，為我們提供了新的診斷方向。

SCNSL腦脊液發(fā)現(xiàn)異常白血病細胞可以百分之百診斷為淋巴瘤浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一次腦脊液細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細胞只有50%的敏感性；3次腦脊液細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)癌細胞的可能性是90%[13]。本例患者發(fā)病過程中一共行4次腦脊液細胞學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)異常細胞，但不能排除顱內(nèi)浸潤的可能,根據(jù)影像學(xué)檢查及治療效果，不能排除顱內(nèi)浸潤可能。

SCNSL最終的診斷依據(jù)是腦組織活檢病理學(xué)檢查，其可以彌補CT或者MRI及其他輔助檢查在定性診斷上的不足，也是治療的關(guān)鍵，目前最常用的是腦立體定向活檢術(shù)，因其對腦組織有一定的損傷，行之困難。遺憾的是本患者并未行腦組織活檢病理學(xué)檢查。本例患者根據(jù)骨髓穿刺結(jié)果考慮SCNSL，經(jīng)化療后顱內(nèi)異常信號及腦膜增強較前好轉(zhuǎn)，最終明確診斷。

目前常規(guī)采用的SCNSL治療方案為鞘內(nèi)給藥：單藥甲氨蝶呤(MTX)到三藥聯(lián)合治療[HTX、地塞米松(DXH)和阿糖胞苷(Ara-C)]及聯(lián)合系統(tǒng)化療、放療。系統(tǒng)化療用藥包括大劑量HTX、Ara-C、卡莫司汀(BCNU)、依托泊苷(VP)、替尼泊苷(VM)等能透過血腦屏障的藥物，其中大劑量HTX是治療CNSL最有效的單藥，但HTX在聯(lián)合放療的基礎(chǔ)上，常會出現(xiàn)顯著的神經(jīng)系統(tǒng)毒性[10]。高劑量的自體造血干細胞移植可以延長SCNSL患者的生存期[14]，由于SCNSL常常是多灶的，彌散性的，其根治性手術(shù)很困難而且易復(fù)發(fā)。此外，手術(shù)還容易產(chǎn)生嚴(yán)重而不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前手術(shù)常限于減少瘤負荷及明確診斷。SCNSL的生存期短，治療效果不理想[15]，該患化療第6個療程后出現(xiàn)Ritcher轉(zhuǎn)化，2個月后死亡。最佳治療方案的制定必須根據(jù)患者實際情況，全面綜合分析病情進展程度和相應(yīng)的檢查結(jié)果，提供有效的個體化預(yù)防治療措施。

多顱神經(jīng)損害性疾病的病因復(fù)雜。當(dāng)多顱神經(jīng)損害為主要臨床表現(xiàn)時，因病因復(fù)雜而常被誤診，顱內(nèi)淋巴瘤也應(yīng)該作為鑒別診斷之一予以考慮，繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病率低，發(fā)病形式多樣，缺乏特異性，容易誤診，延誤最佳治療時期。該例患者以多組顱神經(jīng)麻痹為首發(fā)表現(xiàn)，比較少見，希望借此病例大家互相借鑒學(xué)習(xí)。

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圖1 A、C：T1相；B：T2相，三者均未見腦膜、垂體、海綿竇、篩竇、斜坡異常

圖2 A、C為T1相；B為T2相，可見垂體內(nèi)信號欠均，雙側(cè)海綿竇信號與垂體信號相似

圖3 A、B、C：T1增強相，可見額顳枕部腦膜，垂體雙側(cè)海綿竇、篩竇、斜坡異常強化