魏 丹， 劉金玲， 滕軍放

進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一種較為常見的非典型帕金森綜合征，文獻報道日本的患病率為2～17/10萬，高于歐美的3.1～6.5/10萬的患病率，而我國目前尚無確切的流行病學(xué)資料。

進行性核上性麻痹中位發(fā)病年齡是65.9歲[1](IOR 60.6～70)，平均病程為5～9 y。其特征性的臨床表現(xiàn)是發(fā)病早期姿勢不穩(wěn)而反復(fù)跌倒、軸性肢體強直、運動遲緩、垂直性凝視麻痹、假性球麻痹所致的構(gòu)音障礙及吞咽困難、皮質(zhì)下癡呆、睡眠節(jié)律紊亂以及對左旋多巴反應(yīng)差等。大多為散發(fā)，與tau蛋白在腦內(nèi)的過度磷酸化及不同部位的聚集有關(guān)，屬于tau蛋白病范疇，其病因尚不明確，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和磁共振特征，治療多為對癥處理，因此早期診斷顯得尤為重要。現(xiàn)將我科收治的4例進行性核上性麻痹進行全面的臨床分析，旨在提高神經(jīng)科醫(yī)師對其的診斷。

1 臨床資料

病例1，患者，男性，66歲，以“身體前傾、走路不穩(wěn)2 y余，加重伴言語不清3 m”為主訴入院。2 y前，無明顯誘因出現(xiàn)走路不穩(wěn)，身體前傾，騎自行車時向一側(cè)摔倒，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“帕金森病”，給予“美多芭1/2片tid”口服，癥狀進行性加重。半年前，出現(xiàn)不能轉(zhuǎn)身，起立時不能行走，言語含糊，后在我院門診規(guī)律復(fù)查，規(guī)律用藥，現(xiàn)口服“美多芭3/4片tid,鹽酸金剛烷胺2粒tid”，癥狀未見明顯緩解。3 m前上述癥狀加重，伴言語不利，吐字不清。為進一步診治來我院，門診以“帕金森疊加綜合征”收入我科。神經(jīng)科查體：神志清，精神可，言語不利，動作遲緩，眼球各方向運動充分，四肢肌力肌張力正常，腱反射亢進，雙側(cè)巴氏征陰性，走“一”字不能，凍結(jié)步態(tài)，抬腳后走路可，以一側(cè)為軸轉(zhuǎn)身，向后跌倒，雙上肢聯(lián)帶動作缺乏，小字征陰性。簡易精神狀況檢查量表(MMSE)評分25分。頭部磁共振顯示(見圖1)：輕度老年性腦萎縮，中腦軸位示“米老鼠征”，正中矢狀位中腦被蓋部萎縮呈“蜂鳥征”。

病例2，患者，男性，70歲，以“反應(yīng)遲鈍、行走不穩(wěn)4 y，加重1 y”為主訴入院。4 y前逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，行走不穩(wěn),易向后傾倒，伴頸部僵硬、行為異常、言語錯亂、迷路等癥狀，生活不能自理，1 y前癥狀加重，不能自己行走，四肢僵硬，吞咽困難，逐漸消瘦。為求進一步診治來我院，門診以“帕金森綜合征”為診斷收入我科。神經(jīng)查體：意識清，反應(yīng)遲鈍，言語不能，高級智能活動檢查不能配合，頸部僵硬后仰，雙眼球水平運動充分，垂直運動不配合，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力4級，四肢肌張力增強，腱反射增強，巴氏征陽性，余檢查不能配合。外院簡易精神狀況檢查量表(MMSE)評分26分(4 y前)，頭部磁共振示(見圖2)：正中矢狀位示“蜂鳥征”。予美多芭治療，癥狀無明顯改善。

病例3，患者，男性，67歲，以“言語不清、行走不穩(wěn)3 y，加重3 m”為主訴入院；3 y前無明顯誘因出現(xiàn)言語不清，飲水嗆咳，行走不穩(wěn)，行走時容易向后摔倒，伴夜間睡眠時尖叫，肢體不自主運動，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診診斷為輕度腦萎縮、高血壓病、睡眠呼吸間歇綜合征，睡眠時給予呼吸機佩戴治療，因佩戴呼吸機不適應(yīng)，基本未應(yīng)用，目前癥狀仍存在，間斷口服藥物治療，治療后效果差，3個月前患者上述癥狀加重，行走時向后摔倒頻繁，查頭部MRI示：腦梗死、腦萎縮，診斷為帕金森病，給予阿司匹林腸溶片、美多芭口服，治療效果差。為求進一步治療來我院，門診以“帕金森疊加綜合征”收住入院。神經(jīng)查體：意識清楚，語言不清，記憶力、理解力、計算力尚可；眼球位置居中，上視、下視運動不能，咽反射存在，飲水嗆咳，伸舌充分，舌尖位置稍偏左，無舌肌萎縮及肌束震顫。四肢肌張力增強。四肢肌力5-級。Romberg征陰性。無不自主運動，蹣跚步態(tài)，走“一”字不穩(wěn)。病理征陰性。頭部磁共振示：老年性腦萎縮，正中矢狀位示“蜂鳥征”(見圖3)。

病例4，患者，女性，85歲，以“肢體僵硬、言語不能4 y”為主訴來我科門診就診。4 y前逐漸出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)、肢體僵硬、頸部強直后仰、吞咽困難、言語不能等癥狀，病情進展，不能行走，輪椅推入我科門診。神經(jīng)查體：神志清，言語不能，眼球上下凝視麻痹，頸部強直，四肢肌張力增高，肌力4級，病理征陰性。外院頭部磁共振示：老年性腦萎縮，中腦軸位示“米老鼠征”，正中矢狀位示“蜂鳥征”。

綜上可見，4例患者發(fā)病年齡均大于63歲，早期姿勢不穩(wěn)是共同表現(xiàn)，反復(fù)跌倒、眼球凝視麻痹是進行性核上性麻痹最常見的臨床表現(xiàn)，其他臨床特征還有軸性肌強直、步態(tài)異常、假性球麻痹認(rèn)知障礙等。

圖1 病例1可見中腦橫斷面“米老鼠征”和正中矢狀位“蜂鳥征”

圖2 病例2可見中腦橫斷面“米老鼠征”和正中矢狀位“蜂鳥征”

圖3 病例3可見中腦橫斷面“牽牛花征”和正中矢狀位“蜂鳥征”

2 討 論

1964年Steele、Richardson及Olszeski首次對進行性核上性麻痹進行了病理特征的描述，稱為理查森綜合征。隨著研究的深入，PSP的臨床表現(xiàn)變異性很大，目前進行性核上性麻痹被分為7種臨床表型，包括常見的PSP理查森型(PSP-Rixhardson’syndrome,PSP-RS)、PSP帕金森綜合征型(PSP-Parkinsonism,PSP-P)及少見的PSP純少動伴凍結(jié)步態(tài)型、PSP皮質(zhì)基底節(jié)綜合征型、PSP非流利變異型原發(fā)性進行性失語、PSP小腦共濟失調(diào)型、PSP行為變異型額顳葉癡呆。

PSP是一種tau蛋白病(taupathy)，病理上可見丘腦底核、腦干(尤其是中腦被蓋部)以及小腦上腳萎縮、黑質(zhì)脫色等表現(xiàn)，鏡下可見在基底節(jié)、間腦和腦干有tau蛋白病理性聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)、線性神經(jīng)纖維網(wǎng)結(jié)構(gòu)、叢狀星形細胞以及少突膠質(zhì)細胞螺旋小體等結(jié)構(gòu)[2～4]。PSP的各種臨床變異型反映了病理性tau蛋白不同的解剖分布，但是它們與理查森型在組織病理學(xué)、生化學(xué)、遺傳學(xué)方面具有共同的特征。

PSP特征性的臨床表現(xiàn)為垂直核上性眼肌麻痹、嚴(yán)重的姿勢不穩(wěn)伴早起跌倒、假性球麻痹、中軸性肌張力增高、對稱性多巴對抗的運動不能及認(rèn)知功能障礙等。國外的人口統(tǒng)計學(xué)資料顯示，本病的發(fā)病年齡是61～67.2歲，性別無明顯差異。也有認(rèn)為PSP男性患者中更常見[5]，進行性核上性麻痹的診斷時間通常在發(fā)病2.2～4.7 y，從發(fā)病到死亡病程約7 y。因此神經(jīng)科醫(yī)師只有很短的時間去治療甚至延緩病情進展及治療并發(fā)癥。早期診斷就顯得尤為重要。

盡管未被納入我國診斷標(biāo)準(zhǔn)，前驅(qū)型PSP階段現(xiàn)被廣泛提及，此階段是指雖無臨床癥狀但有高度發(fā)展為進行性核上性麻痹的風(fēng)險，這個階段的神經(jīng)病理改變只能在尸檢時確認(rèn)，在一項基于社區(qū)的尸檢研究中，233人中有5人有PSP神經(jīng)病理改變[6]，另有兩項類似的研究。這表明，PSP的發(fā)病率應(yīng)高于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，同樣也說明，有一部分前驅(qū)型PSP最終未發(fā)展為臨床階段。

在發(fā)病早期，運動癥狀是最頻繁描述的，主要表現(xiàn)為姿勢不穩(wěn)，反復(fù)跌倒，不對稱起病只有11.6%[7]。有文章認(rèn)為，早期出現(xiàn)精神心理癥狀有44.2%，但我科收治的4例病例中，只有1例有明確的精神心理問題，低于此比例，不能排除醫(yī)師及親屬對精神心理問題的忽視，尤其是其他更嚴(yán)重的癥狀更易被關(guān)注，因此也提醒神經(jīng)科醫(yī)師進行全面細致的神經(jīng)系統(tǒng)查體，當(dāng)患者不能配合時，詳盡的病史顯得尤為重要。姿勢不穩(wěn)和反復(fù)跌倒更多見于病程1 y內(nèi)，進行性核上性麻痹多表現(xiàn)為向后跌倒，這可能是由于眼-前庭功能障礙、軀干僵直、轉(zhuǎn)身時不便重疊導(dǎo)致。有別于帕金森病背馱姿勢，PSP呈典型的軸性肌強直，主要表現(xiàn)為身體筆直伴頸后仰的特殊體姿(如病例2、4)。在發(fā)病早期，眼球凝視麻痹比較少見，多在病程2 y后出現(xiàn)，病例1發(fā)病2 y余無眼球凝視麻痹，因此被一直誤診為帕金森病。假性球麻痹常見構(gòu)音障礙、吞咽困難、咽反射亢進等，其發(fā)生常常先于凝視麻痹。還可伴腱反射亢進、巴氏征陽性等表現(xiàn)。PSP的認(rèn)知功能障礙以皮質(zhì)下癡呆為特征[3]，表現(xiàn)為健忘、思維緩慢、抑郁以及執(zhí)行功能減退。PSP的步態(tài)異常主要表現(xiàn)為凍結(jié)步態(tài)，這個特征可以和其他類型的神經(jīng)退行性疾病鑒別，是PSP早期診斷的一個重要標(biāo)志。當(dāng)前研究顯示，PSP患者的凍結(jié)步態(tài)有3種表現(xiàn)形式：(1)伴或不伴對稱性帕金森癥狀的凍結(jié)步態(tài)；(2)所有首次主訴有凍結(jié)步態(tài)的PSP患者至少有另外一種核心癥狀；(3)凍結(jié)步態(tài)不僅僅見于PSP[8～11]。

有研究發(fā)現(xiàn)，較晚的發(fā)病年齡，早期出現(xiàn)的吞咽困難，認(rèn)知障礙和行為不能，預(yù)示著進行性核上性麻痹更短的生存期[7]，尤其是典型的理查森型[12]。相較于其他類型的神經(jīng)退行性疾病，PSP晚期更容易出現(xiàn)行為不能，超過一半的患者在發(fā)病4 y后會發(fā)展為行為不能，無自主行為能力，依賴輪椅及他人照顧，極大的增加了家庭負(fù)擔(dān)，我們收治的病例2與病例4即是如此。

進行性核上性麻痹以病理診斷為“金標(biāo)準(zhǔn)”，尚缺乏客觀的臨床生物學(xué)標(biāo)志。目前，對臨床診斷的PSP，除典型癥狀外，還需要磁共振特征性的表現(xiàn)。即正中矢狀位T1WI MRI：(1)表現(xiàn)為以中腦萎縮為主的特征性征象：中腦被蓋上緣平坦及蜂鳥征；(2)核磁共振帕金森綜合征指數(shù)(magnetic resonance parkinsonism index,MRPI)=腦橋與中腦面積比值×小腦中腳/小腦上腳寬度比值>13.55；(3)中腦和腦橋長軸的垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35 mm[13]。

4例病例中，頭部磁共振正中矢狀位T1WI MRI均表現(xiàn)為典型的蜂鳥征(hummingbird sign)，即中腦頂蓋、被蓋部萎縮明顯，中腦嘴變尖，使中腦、腦橋和小腦整體上形似“蜂鳥”(見圖1～圖3)。在中腦橫斷面上見腳尖池變寬、導(dǎo)水管擴張、中腦前后徑變短，呈“米老鼠征(mickey mouse sign)”(見圖1、圖2)，同時，由于中腦被蓋部外側(cè)緣凹陷，也可表現(xiàn)為“牽?；ㄕ?morning glory flower signs)”(見圖3)[14]。

近年來，各種先進的MRI檢測技術(shù)如磁共振彌散張量成像(DTI)、彌散張量顯微成像跟蹤技術(shù)(DTT)、基于體素的MRI形態(tài)測量法(VBM)及功能磁共振(fMRI)等已經(jīng)開始應(yīng)用于PSP以及其他運動障礙疾病的診斷和鑒別診斷中[15]。另外，18FDG-PET顯示，PSP患者的額葉大腦皮質(zhì)、尾狀核、中腦、丘腦基礎(chǔ)代謝率減退[16]。但由于價格昂貴，目前臨床應(yīng)用仍不廣泛。

PSP目前仍無特殊有效治療，臨床上，醫(yī)生一般根據(jù)經(jīng)驗，給予個體化治療。PSP涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)受損，采用神經(jīng)遞質(zhì)替代療法是臨床治療的基礎(chǔ)，美多芭是常用藥物，但PSP-RS對多巴反應(yīng)效果差。近年來，隨著對PSP發(fā)病機制研究的深入探討，一些新的治療藥物，如線粒體功能穩(wěn)定藥物、tau蛋白激酶抑制劑、tau蛋白聚集抑制劑以及微管穩(wěn)定劑等正在研發(fā)或已開始臨床試用[17]。PSP后期主要為對癥治療及康復(fù)功能鍛煉以改善生存質(zhì)量，延長生存時間。

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