鄔 剛， 馬鵬程， 戰(zhàn)麗萍， 董小林， 李 楊， 王 婷

認(rèn)知功能可以被理解為人類各種有意識(shí)的精神活動(dòng)[1]，認(rèn)知障礙主要影響記憶力、注意力、語言能力、判斷力及社會(huì)行為等功能[2]。疾病嚴(yán)重程度可能與起病年齡、病程、高熱驚厥史、發(fā)作類型、發(fā)作間期異常放電、使用抗癲癇藥物等因素有關(guān)[3]。海馬與認(rèn)知功能關(guān)系密切，TLE反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致海馬硬化(Hippocampal sclerosis,HS)，從而影響認(rèn)知功能[4,5]，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

目前對(duì)TLE患者認(rèn)知功能的評(píng)估主要依靠采集患者的病史、癥狀、體征以及對(duì)患者進(jìn)行認(rèn)知量表評(píng)定，缺乏一定的客觀性。氫離子磁共振波譜成像(1H-Magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)技術(shù)是目前唯一可對(duì)活體腦組織代謝產(chǎn)物進(jìn)行測(cè)量的無創(chuàng)方法，對(duì)腦組織的研究已深入到分子水平和組織學(xué)水平[6]，能對(duì)腦組織的N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿 (Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)濃度進(jìn)行測(cè)定，并計(jì)算出NAA/(Cho+Cr)值。本研究通過1H-MRS技術(shù)對(duì)TLE患者海馬NAA/(Cho+Cr)值進(jìn)行測(cè)定，詳細(xì)采集患者起病年齡、病程、高熱驚厥史、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(Generalized tonic clonic seizure,GTCS)等相關(guān)病史，運(yùn)用《中國修訂版韋氏成人智力量表》和《中國修訂版韋氏成人記憶量表》對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)測(cè)，從而對(duì)HS與認(rèn)知障礙的關(guān)系進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與入組標(biāo)準(zhǔn) 選取2013年4月-2016年4月間昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及病房就診的TLE患者共45例，均符合1989年ILAE關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于TLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分大于24分，漢密爾頓抑郁量表<17分，初中以上文化程度；排外頭部MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位、腦血管病和先天發(fā)育畸形等異常影像學(xué)表現(xiàn)者。并取24例正常人作為對(duì)照組。所有患者簽署知情同意書，并取得醫(yī)院倫理委員會(huì)討論同意。

1.2 分組方法 將1H-MRS發(fā)現(xiàn)HS的TLE患者納入研究組1：包括左側(cè)HS 1a組、右側(cè)HS 1b組、雙側(cè)HS 1c組；將1H-MRS未發(fā)現(xiàn)HS的TLE患者納入研究組2；正常人作為對(duì)照組。

1.3 研究方法

1.3.1 頭部MRI檢查方法 常規(guī)MRI掃描：采用我院醫(yī)學(xué)影像中心Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀，8通道相控陣線圈。各例均行常規(guī)頭部橫斷面T1WI、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列及雙側(cè)海馬區(qū)1H-MRS。MRI成像：自旋回波序列(SE)橫斷面T1WI；快速自旋回波序列(TSE)橫斷面T2WI；垂直于矢狀位海馬長(zhǎng)軸的傾斜冠狀面TSE序列T2WI。

1.3.2 雙側(cè)海馬1H-MRS掃描 檢查儀器同上，先掃描3D矢狀位T1WI序列并重建出橫軸位及斜冠狀位，利用三平面將感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)定位于雙側(cè)海馬，利用手動(dòng)勻場(chǎng)，完成發(fā)射、接收增益調(diào)節(jié)勻場(chǎng)和水抑制掃描，在水峰的半高全寬≤5 Hz及水抑制率≥95%的條件下進(jìn)行化學(xué)位移成像中的點(diǎn)分辨自旋回波序列(TR=4300 ms，TE=105 ms)，生成ROI的代謝物譜線。所有入組患者掃描條件均一致。圖像處理與分析：(1)常規(guī)MRI分析：由兩名有豐富經(jīng)驗(yàn)的影像診斷醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括兩側(cè)海馬大小、形態(tài)是否對(duì)稱、雙側(cè)海馬信號(hào)是否均勻一致、顳葉有無萎縮、雙側(cè)顳角是否對(duì)稱；(2)1H-MRS分析：選擇NAA、Cho、Cr代謝物峰作為研究指標(biāo)，根據(jù)其化合物的峰值下面積記錄數(shù)據(jù)結(jié)果并計(jì)算NAA/(Cho+Cr)比值。1H-MRS顯示NAA/(Cho+Cr)比值低于0.68為HS標(biāo)準(zhǔn)。影像診斷由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富副主任共同完成。

1.3.3 認(rèn)知功能評(píng)測(cè) 采用湖南醫(yī)科大學(xué)龔耀先[8]修訂的中國修訂版韋氏成人智力量表及中國修訂版韋氏成人記憶量表作為評(píng)測(cè)工具，由取得測(cè)試資格的醫(yī)師進(jìn)行測(cè)評(píng)。受試完后，按照參考手冊(cè)將各個(gè)分測(cè)驗(yàn)粗分轉(zhuǎn)化為量表分，再通過查找不同年齡段的智商表，得出并記錄患者的智商(fun intelligence quotient，F(xiàn)IQ)和記憶商(memory quotient，MQ)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 研究組1共32例，男15例，女17例，平均年齡(30.16±9.72)歲，平均起病年齡(14.91±6.44)歲，平均病程(11.16±4.73)y，有高熱驚厥史18例，病程中泛化GTCS發(fā)作21例。研究組1中左側(cè)HS15例，右側(cè)HS10例，雙側(cè)HS7例。研究組2共13例，男6例，女7例，平均年齡(31.08±6.19)歲，平均起病年齡(25.77±7.58)歲，平均病程(4.31±2.75)y，有高熱驚厥史6例，病程中泛化GTCS發(fā)作7例。對(duì)照組共24例，男11例，女13例，平均年齡(30±6.33)歲。3組患者在性別、年齡、文化程度上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS等因素對(duì)海馬NAA/(Cho+Cr)值的相關(guān)性 研究組1患者中，起病年齡越小、病程越長(zhǎng);有高熱驚厥史、有GTCS發(fā)作患者的海馬NAA/(Cho+Cr)值更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

2.3 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS等因素對(duì)FIQ、MQ的影響 研究組1、2中，起病年齡越小、病程越長(zhǎng);有高熱驚厥史、有GTCS發(fā)作的TLE患者FIQ、MQ更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

2.4 對(duì)比研究組1、研究組2及對(duì)照組的FIQ、MQ 對(duì)研究組1、研究組2與對(duì)照組FIQ、MQ進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)FIQ、MQ依次下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

2.5 研究組1患側(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ、MQ的相關(guān)性 左側(cè)HS患者左側(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ呈負(fù)相關(guān)(r=0.745，P<0.05)，左側(cè)HS患者左側(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值與MQ呈負(fù)相關(guān)(r=0.648，P<0.05)；右側(cè)HS患者右側(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ呈負(fù)相關(guān)(r=0.698，P<0.05)，右側(cè)HS患者右側(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值與MQ呈負(fù)相關(guān)(r=0.577，P<0.05)。

表1 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS發(fā)作對(duì)海馬NAA/(Cho+Cr)值的影響

*P<0.05

表2 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS等因素與FIQ、MQ的相關(guān)性

*P<0.05

表3 研究組1、研究組2、對(duì)照組FIQ、MQ的對(duì)比分析

*P<0.05

3 討 論

癲癇是大腦神經(jīng)元反復(fù)、同步、短暫的異常放電引起的腦功能異常的慢性、發(fā)作性疾病。可影響患者執(zhí)行力、判斷力、理解力、計(jì)算力、記憶力、語言、注意力等認(rèn)知功能[9]。80%的癲癇患者存在認(rèn)知障礙，其中有50%患者認(rèn)知障礙更為明顯[10,11]。參與認(rèn)知的腦功能區(qū)較多，但主要為額葉、顳葉[12,13]。TLE患者的認(rèn)知障礙與顳葉神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接受損,影響記憶的生成,保存與提取有關(guān)[14]。

TLE反復(fù)發(fā)作造成HS是目前TLE研究領(lǐng)域的共識(shí)。海馬反復(fù)異常放電可導(dǎo)致海馬髓鞘溶解并分解、海馬細(xì)胞水含量增加、中性脂肪被吞噬細(xì)胞吞噬、組織中脂類含量逐漸減少，使海馬組織變?yōu)橛H水狀態(tài)，更易導(dǎo)致細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞增生。NAA由線粒體產(chǎn)生，主要存在于神經(jīng)元及其前體細(xì)胞，其含量的多少反映神經(jīng)元的數(shù)量和功能狀態(tài)，峰值降低提示神經(jīng)元細(xì)胞減少或功能障礙。Cr和Cho主要存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，其峰值升高提示膠質(zhì)增生。因此NAA/(Cho+Cr)值的下降可以作為定性和定量反映病灶內(nèi)神經(jīng)元喪失或功能障礙、膠質(zhì)細(xì)胞增生的指標(biāo)。

本研究首先發(fā)現(xiàn)起病年齡越小、病程越長(zhǎng),有高熱驚厥史、發(fā)作泛化GTCS的患者患側(cè)或雙側(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值下降更嚴(yán)重，且健測(cè)海馬NAA/(Cho+Cr)值也會(huì)有不同程度下降，這也提示TLE發(fā)作期、發(fā)作間期海馬反復(fù)異常放電對(duì)海馬神經(jīng)元損害非常明顯。隨后本研究發(fā)現(xiàn)，起病年齡越小、病程越長(zhǎng)，認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重，可能海馬早期反復(fù)異常放電導(dǎo)致患者腦白質(zhì)總?cè)萘繙p少有關(guān)[15];也可能與海馬組織細(xì)胞成熟過晚從而導(dǎo)致解剖異常有關(guān)[16]，這與Inoue K等[17～19]研究結(jié)果一致。既往對(duì)高熱驚厥史與HS形成關(guān)系的研究[20,21]發(fā)現(xiàn)，兒童期有高熱驚厥史的TLE患者更易出現(xiàn)海馬損傷，變?yōu)門LE的病理基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。GTCS發(fā)作對(duì)患者的影響包括病理生理及日常生活,影響包括：GTCS發(fā)作除導(dǎo)致神經(jīng)元微環(huán)境紊亂、神經(jīng)元喪失、突觸聯(lián)系異常外，可造成神經(jīng)閉合環(huán)路電信號(hào)流動(dòng)受阻，從而使AEDs使用時(shí)間延長(zhǎng),患者社會(huì)心理功能下降。以上因素直接導(dǎo)致了HS的產(chǎn)生，也間接導(dǎo)致了患者認(rèn)知功能下降。

本研究對(duì)研究組1、研究組2、對(duì)照組TLE患者的FIQ、MQ進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)研究組1、研究組2、對(duì)照組患者FIQ、MQ依次減低。伴HS的TLE患者較不伴HS的TLE患者認(rèn)知功能下降明顯，且兩者認(rèn)知功能較對(duì)照組均有明顯下降，與既往研究[22]相似。造成上述結(jié)果的原因可能為癲癇發(fā)作間期的反復(fù)異常放電引起的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)及慢性應(yīng)激狀態(tài)，從而造成海馬持續(xù)損傷。目前對(duì)HS的進(jìn)展表明，HS既可以是TLE反復(fù)發(fā)作的原因，也可以是其結(jié)果，神經(jīng)環(huán)路一旦形成，局灶性放電沿著神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)散可累及相關(guān)顳葉皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)，引起圖形記憶、語詞記憶等MQ指數(shù)下降，而海馬損害本身也可引起遠(yuǎn)、近記憶功能的損害。同理，起源于顳葉的局灶性放電擴(kuò)散到相關(guān)額葉皮質(zhì)則出現(xiàn)執(zhí)行功能、注意力等FIQ異常，隨著病程的延長(zhǎng)。伴或不伴HS的TLE患者FIQ、MQ均出現(xiàn)不同程度損害，HS患者上述情況更加嚴(yán)重，而研究組1患者海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ與MQ下降程度具有相關(guān)性，再次證實(shí)海馬損傷是引起TLE患者認(rèn)知障礙的重要因素，與既往研究結(jié)果基本相同。

TLE患者的臨床診療強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期控制發(fā)作、早期評(píng)估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的日常生活能力的評(píng)估與干預(yù)也尤為重要。1H-MRS檢查具有簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，通過對(duì)海馬NAA/(Cho+Cr)值的評(píng)測(cè)，結(jié)合起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS發(fā)作等因素可早期對(duì)認(rèn)知障礙進(jìn)行評(píng)估與干預(yù)，為臨床合理選擇抗癲癇藥物治療、早期添加改善認(rèn)知障礙藥物、改善患者生活質(zhì)量提供依據(jù)。

[1]王湘慶,郎森陽,毛燕玲,等.癲癇患者認(rèn)知功能損害及其影響因素分析[J].卒中與神經(jīng)疾病,2006,13(5):273-275.

[2]van Rijckevorsel K.Cognitive problems related to epilepsy syndromes,especially malignant epilepsies[J].Seizure,2006,15:227-234.

[3]張明之,龍發(fā)青,許 虹.癲癇及抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能障礙的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2008,37(7):885-886.

[4]Hennann BP,Seidenberg M,Dow C,et al.Cognitive prognosis in chronic temporal lobe epilepsy[J].Ann Neurol,2006,60:80-87.

[5]Garcia-Fifiana M,Denby CE,Keler SS,et al.Degree of hippocampal atrophy is related to side of seizure onset in temporal lobe epilepsy[J].AJNR Am J Neuroradiol,2006,27:1046-1052.

[6]Gerez M,Sada A,Tello A.Amygdalar hyperactivity,a fear-related link between panic disorder and mesiotemporal epilepsy[J].Clin EEG Neurosci,2011,42(1):29-39.

[7]Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy[J].Epilepsia,1989,30:389-399.

[8]Gong YX.Wechsler adult intelligence scale-revised in China[M].Changsha:Hunan Map Press,1992.17-32.

[9]Meador KJ.Cognitive outcomes and predictive factors in epilepsy[J].Neurology,2002,58(Suppl 5):21-26.

[10]Berg AT,Caplan R,Hesdorffer DC.Psychiatric and neurodevelopmental disorders in childhood onset epilepsy[J].Epilepsy Behav,2011,20(3):550-555.

[11]Mei J,Li HY.The orrelation analysis and influencing factors of cognitivedysfunction of epilepsy patients[J].Chin J Diffic and Compl Cas,2016,15(5):445-448.

[12]虞培敏,郭起浩,丁 玎,等.癲癇患者認(rèn)知功能特點(diǎn)的研究[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2006,14(5):494-500.

[13]Cahn-Weiner DA,Wittenberg D,MeDonahl C.Everyday cognilionin temporal lobe and frontal lobe epilepsy[J].Epileptie Disord,2009,11(3):222.

[14]Wichards WS,Schobben AR,Lenten FS.Pefiopemtive substitutionofantiepileptic drugs[J].J Neurol,2013,260(11):2865-2875.

[15]Hermann B,Seidenberg M,Bell B,et al.The neurodevelopmental impact of childhood-onset temporallobe epilepsy on brain structure and function[J].Epilepsia,2002,43(9):1062-1071.

[16]Meador KJ,Gilliam FG,Kanner AM,et al.Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs[J].Epilepsy Behav,2001,2(4):1-17.

[17]Inoue K,Suzuki E,Yazawa R,et al.Influence of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7-161C>T polymorphism on the concentration of valproic acid in pediatric epilepsy patients[J].Ther Drug Monit,2014,36(3):406-409.

[18]姚曉娟,毓 青,楊一娟,等.額葉癲癇患者執(zhí)行功能損害及其與P300的相關(guān)性分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2014,94(7):521-524.

[19]黃從剛,卞紅強(qiáng),羅正利,等.左乙拉西坦和托吡酯治療癲癇療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(5):499-503.

[20]Cendes F.Febrile seizures and mesial temporal sclerosis[J].Curr Opin Neurol,2004,17(2):161-164.

[21]Lewis DV,Shinnar S,Hesdorffer DC,et al.Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus: the FEBSTAT study[J].Ann Neurol,2014,75(2):178-185.

[22]Oyegblie TO，Dow C,Jones J,et al.The nature and course of neuropsychological morbidity in chronic temporal lobe epilepsy[J].Neurology,2004,62:1736-1742.