孫振曉，孫宇新，于相芬

（1.山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東省臨沂市276005；2.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟(jì)南市250012）

喹硫平是一種非典型抗精神病藥物，可用于精神分裂癥、急性躁狂、雙相抑郁及雙相障礙的維持治療等[1]。隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，對其不良反應(yīng)的認(rèn)識也不斷深化，現(xiàn)對近年來有關(guān)喹硫平不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報道做一綜述。

1 過敏性皮炎

郭正梅等報道1例20歲女性躁狂發(fā)作及妊娠早期患者應(yīng)用喹硫平50mg，每日2次，3天后增至200mg/d，用藥第5天雙側(cè)前臂及足背出現(xiàn)散在米粒大小的紅色丘疹，第6天紅色丘疹逐漸增多，密集，有小水皰，瘙癢不適，停藥后第2天丘疹明顯減少，第3天丘疹基本消退[2]。

2 聽力下降

孫振曉等報道1例46歲男性精神分裂癥患者，既往聽力正常，應(yīng)用喹硫平治療，首劑100mg/d, 漸增至400mg/d,6天后出現(xiàn)聽力下降，減量至200mg/d , 聽力稍恢復(fù),停用后聽力恢復(fù)正常[3]。汪春運(yùn)也曾報道1例[4]。其機(jī)制可能是喹硫平阻斷α2受體，引起去甲腎上腺素（NE）脫抑制性釋放，激動α1受體，引起耳蝸血管收縮，耳蝸缺血所致[5]。

3 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

3.1 竇性停搏、交界性逸搏

毛芝萍等報道1例55歲女性雙相障礙患者，入院時無胸悶、心悸癥狀，心電圖正常，應(yīng)用喹硫平，首劑50mg/d，漸增至800mg/d合并拉莫三嗪100mg/d治療，36天后出現(xiàn)心悸、胸悶、頭暈。動態(tài)心電圖示：竇性心律不齊，偶見多源性房性期前收縮、竇性停搏、交界性逸搏，逐漸停用喹硫平，加用米安色林治療，7天后心電圖好轉(zhuǎn)[6]。

3.2 Q-Tc間期延長繼發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速

喹硫平通過阻斷多巴胺D2受體及5-HT2a受體，阻斷鉀通道，鉀外流減慢，延長復(fù)極化時間，引起Q-T間期延長[5]。Giancaterino S等報道喹硫平致Q-Tc間期延長繼發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速1例[7]。

3.3 低血壓及驚厥樣暈厥

Lai J等報道1例16歲男性雙相障礙患者，既往身體健康，無癲癇及腦外傷史，體格檢查及實驗室檢查未見異常。應(yīng)用喹硫平50mg 2小時后出現(xiàn)面色蒼白，血糖5.5mmol/L，心率72次/分，血壓118/80mmHg，稍后測不到血壓，突然倒地，上肢抽搐及角弓反張，意識喪失，無咬破唇舌及尿失禁，持續(xù)2～3分鐘?；謴?fù)后對發(fā)作過程無記憶。測血壓88/53mmHg，心率61次/分。給予低流量吸氧及心電監(jiān)護(hù)，腦電圖檢查：無癲癇樣放電。停用喹硫平，改奧氮平合并丙戊酸鹽治療，未再出現(xiàn)暈厥。作者認(rèn)為該患者的驚厥樣暈厥繼發(fā)于喹硫平所致低血壓[8]。

3.4 心動過緩及低血壓

Nakamura M等報道1例72歲男性酒精性癡呆患者因精神行為癥狀應(yīng)用喹硫平治療，入院時脈搏69次/分，血壓122/83mmHg,心電圖示竇性心律，Q-Tc間期480ms。MMSE評分18/30，體格檢查無異常，實驗室及胸部X線檢查除N-末端氨基酸腦鈉肽前體輕度升高外均正常，為了控制易激惹及攻擊性行為，漸將喹硫平增至225mg/d,精神癥狀控制。3個月后患者主訴困倦及體弱，發(fā)現(xiàn)心動過緩（48次/分），低血壓（78/44mmHg）,心電圖檢查示竇性心動過緩（41次/分）伴室性期前收縮。實驗室檢查、胸部X線及超聲檢查無異常。將喹硫平減至100mg/d，7天后，心動過緩（50次/分）及低血壓（110/70mmHg）改善。因患者易激惹及攻擊性行為復(fù)發(fā)，停用喹硫平，加用丙戊酸鈉400mg/d治療，1個月后患者心動過緩及低血壓消失[9]。

3.5 引起心肌炎表現(xiàn)為ST段抬高急性心肌梗死

藥物性心肌炎的發(fā)病機(jī)制可能為超敏反應(yīng)。其首發(fā)癥狀一般為發(fā)熱伴C-反應(yīng)蛋白（CRP）中等升高，還可出現(xiàn)呼吸道、胃腸道及泌尿道感染癥狀?？沙霈F(xiàn)肌鈣蛋白升高，超聲心動圖顯示左心室功能受損。也有的患者在疾病進(jìn)展過程中并不出現(xiàn)CRP、肌鈣蛋白及嗜酸性粒細(xì)胞的升高。另外，即使無肌鈣蛋白升高，左心室功能損害也可能很嚴(yán)重[10]。Wassef N等報道1例喹硫平引起心肌炎表現(xiàn)為ST段抬高急性心肌梗死。系18歲男性注意缺陷多動障礙患者，長期應(yīng)用哌甲酯治療，因并發(fā)雙相障礙服用喹硫平治療3周后，出現(xiàn)嚴(yán)重胸痛、惡心嘔吐，心電圖示下側(cè)壁（Ⅱ、Ⅲ、avF、V5、V6）ST段抬高，前間壁（V1、V2） ST段壓低。冠狀動脈造影示冠狀動脈正常。肌鈣蛋白Ⅰ及肌酸激酶升高。心臟彩超示左心室收縮功能輕度受損而局部室壁運(yùn)動無異常。心臟MRI示心外膜下心肌延遲強(qiáng)化，提示心肌炎。停用喹硫平及哌甲酯，應(yīng)用雷米普利治療，第2天肌鈣蛋白Ⅰ下降，胸痛消失，8周內(nèi)完全恢復(fù)[11]。

3.6 心肌病

心肌病起病隱匿，病情發(fā)展到一定階段后，主要表現(xiàn)為勞力性呼吸困難。也可出現(xiàn)心動過速，但肌鈣蛋白I/T及CRP一般正常。診斷幾乎完全依賴超聲心動圖或其他心功能評估手段，可見左室功能下降及擴(kuò)張，偶可見室壁增厚[10]。Smolders DME等報道1例37歲女性患者應(yīng)用高劑量喹硫平治療后發(fā)生心肌病，停用喹硫平數(shù)月后癥狀及超聲征象均顯著改善[12]。

3.7 心包炎

Bhogal S等報道喹硫平致心包炎1例[13]。

4 外周性水腫

喹硫平阻斷α1受體，引起血管擴(kuò)張，出現(xiàn)外周水腫[5]。?ahan E等報道喹硫平致面部及雙下肢水腫1例[14]。Tuman TC等報道喹硫平致血管性水腫1例[15]。

5 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

5.1 肝臟不良反應(yīng)

喹硫平阻斷H1受體，引起貪食，高膽固醇血癥，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，肝細(xì)胞內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶釋放入血，血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高[5]。Das A等報道喹硫平致肝損害 1例[16]。

5.2 缺血壞死性結(jié)腸炎

de Beaurepaire R等報道1例39歲男性雙相障礙患者應(yīng)用喹硫平100mg/d（3天后增至300mg/d）治療，乳果糖10g,每日2次，曲帕替平10mg，每日2次治療，第5天給予丙戊酰胺300mg/d,第7天給予普拉西泮20mg/d,第7天，患者出現(xiàn)腹痛、便秘,第8天停用丙戊酰胺及普拉西泮，第9天停用曲帕替平、喹硫平及乳果糖，體格檢查示腹部壓痛、腹脹、兩側(cè)有斑點。CT顯示結(jié)腸明顯擴(kuò)張，盲腸和預(yù)穿孔，進(jìn)行部分結(jié)腸切除術(shù)，證實為缺血壞死性結(jié)腸炎。其機(jī)制可能與喹硫平的抗膽堿能作用有關(guān)。作者認(rèn)為本例缺血壞死性結(jié)腸炎的發(fā)生喹硫平起重要作用，乳果糖通過降低缺血壞死性結(jié)腸炎發(fā)生的閾值也起到一定的作用[17]。Vernay J亦報道喹硫平致缺血性結(jié)腸炎1例[18]。

6 泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

6.1 急性腎衰竭

Yamada H等報道1例73歲男性因聯(lián)合瓣膜病導(dǎo)致充血性心力衰竭患者行手術(shù)治療，盡管手術(shù)成功，但出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，出現(xiàn)精神癥狀，應(yīng)用喹硫平治療，精神癥狀控制良好，但出現(xiàn)急性腎衰竭，需要持續(xù)血液透析，停用喹硫平，腎功能逐漸恢復(fù)[19]。

6.2 陰莖異常勃起

Jackson JC等報道1例48歲男性分裂情感性精神障礙患者，既往有高血壓、高血脂病史，近8個月堅持服用喹硫平800mg/d、氯硝西泮1mg每日3次，阿替洛爾100mg/d、氫氯噻嗪12.5mg/d、普伐他汀40mg/d治療，最近17天內(nèi)發(fā)生3次陰莖異常勃起。經(jīng)停用喹硫平，氯硝西泮減至1mg，每日2次，未再出現(xiàn)[20]。其機(jī)制可能與喹硫平阻斷血管上的α2受體，舒張陰莖海綿體內(nèi)的小梁平滑肌，海綿體充血，引起陰莖異常勃起[5]。

7 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)

7.1 糖尿病

Nanasawa H等報道1688例應(yīng)用喹硫平患者中，595例（35.2%）在觀察期至少測定1次糖化血紅蛋白，33例（2.0%）接受降糖藥物治療，18例（1.1%）為與喹硫平有關(guān)的新發(fā)糖尿病。在應(yīng)用1.6年后，平均年齡54.5歲，男性8例，糖化血紅蛋白及身高體重指數(shù)（BMI）分別為7.1%，及28.3kg/m2。17例患者在發(fā)現(xiàn)糖尿病時有血脂異常，在診斷糖尿病3個月內(nèi)均停用喹硫平，4例在未應(yīng)用降糖藥的情況下改善，13例接受口服降糖藥或胰島素治療，2例未應(yīng)用降糖藥糖化血紅蛋白控制良好，10例在應(yīng)用降糖藥治療的情況下，糖化血紅蛋白5.0%～7.7%。發(fā)現(xiàn)幾乎所有發(fā)生喹硫平相關(guān)糖尿病的患者均有血脂異常及BMI增高[21]。

Das S等報道喹硫平致糖尿病酮癥酸中毒1例。系40歲女性雙相抑郁患者，應(yīng)用喹硫平400mg/d，丙戊酸鹽500mg/d治療10個月，出現(xiàn)極度疲乏、發(fā)熱。無糖尿病及糖尿病家族史。體格檢查：體重105kg,BMI 40.29kg/m2。余未見異常，Glasgow昏迷評分15分。實驗室檢查：隨機(jī)血糖24.61mmol/L,尿酮體（+++），動脈血氣分析：pH 7.1，重碳酸鹽10.54mmol/L(正常22～26mmol/L)，動脈血二氧化碳分壓30（正常35～45），提示失代償性代謝性酸中毒。空腹血脂：膽固醇13.16mmol/L,甘油三酯32.41mmol/L,糖化血紅蛋白9.2%（正常4%～6.4%）。血清胰淀粉酶、胰脂肪酶及其他指標(biāo)均正常。診斷糖尿病酮癥酸中毒。逐漸停用喹硫平，給予胰島素及積極對癥治療，病情緩解。其機(jī)制可能與胰島素減少，對胰島細(xì)胞的毒性作用，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)及5-羥色胺對胰島B細(xì)胞的拮抗作用有關(guān)。非典型抗精神病藥物作為代謝應(yīng)激源可激發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生[22]。

7.2 高甘油三酯血癥伴發(fā)急性胰腺炎

Franco JM等報道1例50歲雙相障礙患者，既往有糖尿病、肥胖及腸易激綜合征病史，應(yīng)用喹硫平治療6月后，出現(xiàn)腹痛、惡心、乏力、煩渴、多尿。實驗室檢查血甘油三酯40.53mmol/L、脂肪酶2079IU/L、血糖29.58mmol/L、糖化血紅蛋白10.4%。血常規(guī)示：白細(xì)胞3.9×109/L 、血紅蛋白124g/L、血小板129×109/L 、中性粒細(xì)胞40.8%、淋巴細(xì)胞44%。血電解質(zhì)、肝腎功能正常。腹部超聲未發(fā)現(xiàn)膽囊及膽道異常?？紤]急性胰腺炎，經(jīng)停用喹硫平及對癥處理，2個月后恢復(fù)正常[23]。喹硫平引起高脂血癥的機(jī)制未明，可能與藥物刺激肝臟甘油三酯的生成及改變脂肪酶介導(dǎo)的甘油三酯水解反應(yīng)有關(guān)，甘油三酯代謝的改變可引起自由基增加，繼發(fā)性引起急性胰腺炎[24,25]。

7.3 體重減輕

Demily C等報道1例37歲男性22q11.2微缺失綜合征伴發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)用喹硫平，漸增至300mg/d治療，12周后，出現(xiàn)畏食及明顯體重減輕(減少7.99kg)，血生化、甲狀腺功能及腹部超聲檢查均無異常，停用喹硫平2個月后體重恢復(fù)（64.6kg）。再次應(yīng)用喹硫平治療，又出現(xiàn)畏食及體重減輕，再次停用后又恢復(fù)[26]。

7.4 抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndrome of Inappropriate secretion of antidiuretic hormone,SIADH)

Koufakis T報道1例65歲女性精神分裂癥患者應(yīng)用喹硫平300mg/d治療3個月，因出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作而入院，體格檢查無異常發(fā)現(xiàn)，血鈉108mmol/L，血滲透壓243mOsm/L，尿鈉68mmol/L。腎、肝、甲狀腺功能及皮質(zhì)醇水平均在正常范圍。診斷SIADH。經(jīng)停用喹硫平及對癥支持治療，3天后恢復(fù)正常[27]。

劉洋等報道1例75歲女性精神分裂癥或者應(yīng)用喹硫平300mg/d 1年余出現(xiàn)氣短、惡心、嘔吐，活動后加重，伴雙下肢及顏面水腫、頭痛、口干、多飲、多尿，體格檢查未見異常。血鈉120.3mmol/L,血鉀4.53mmol/L，血氯89.6mmol/L,血滲透壓253mOsm/L，尿鈉103.25mmol/L，甲狀腺、腎上腺功能檢查正常。垂體MRI無異常。診斷SIADH。停用喹硫平及對癥處理，1周內(nèi)恢復(fù)正常[28]。其機(jī)制可能與藥物引起抗利尿激素（ADH）的釋放及增加腎臟對ADH 的反應(yīng)性有關(guān)[27]。

7.5 橫紋肌溶解癥

朱建新等報道1例93歲男性患者，既往有腦梗死、椎基底動脈供血不足、頸椎病病史10余年，冠心病、心絞痛、高血壓病史5年，前列腺增生病史4年。目前應(yīng)用尼麥角林膠囊30mg/d,單硝酸異山梨酯片20mg,每日2次治療。因出現(xiàn)精神異常，給予喹硫平12.5mg/d，漸增至50mg/d。用藥前血肌酸激酶（CK）47U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）10U/L，肌紅蛋白陰性，用藥2個月后CK 2069U/L，CK-MB 29U/L，尿素氮12.44mmol/L，肌紅蛋白（+），尿潛血（+++++），停用喹硫平并經(jīng)積極對癥治療，2天后CK開始下降，11天后CK及各項指標(biāo)恢復(fù)正常[29]。喹硫平導(dǎo)致橫紋肌溶解的機(jī)制可能為特異性藥物反應(yīng)或細(xì)胞色素P多態(tài)性和線粒體缺陷，而非典型抗精神病藥物會導(dǎo)致線粒體復(fù)合物I功能缺陷[30]。

8 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

8.1 嗜酸性粒細(xì)胞增多癥

Chen LM等報道1例47歲男性酒精所致精神障礙患者應(yīng)用喹硫平50mg/d漸增至200mg/d治療4周后，發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，嗜酸性粒細(xì)胞高達(dá)7.63×109/L，停用喹硫平4周后恢復(fù)正常，沒有心肌受損的表現(xiàn)。其機(jī)制可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，藥物阻斷H1受體，導(dǎo)致組胺增加，外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高[31]。

8.2 粒細(xì)胞缺乏癥

Glocker C等報道喹硫平致粒細(xì)胞缺乏癥1例[32]。

8.3 血小板減少癥

Lalli A等報道喹硫平致血小板減少2例[33]。Husnain M等報道喹硫平致血小板減少性紫癜1例[34]。

8.4 白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥

Fan KY等報道1例23歲男性雙相障礙患者，白細(xì)胞及血小板正常，應(yīng)用喹硫平400mg/d合并丙戊酸鹽1000mg/d治療3.5個月后，出現(xiàn)發(fā)熱、上呼吸道感染，發(fā)病第2天查白細(xì)胞1.99×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值0.86×109/L、血小板81×109/L，停用丙戊酸鹽，仍發(fā)熱，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞絕對值、血小板持續(xù)下降，于第4天停用喹硫平，第6天癥狀消失，中性粒細(xì)胞絕對值、血小板回升，第8天恢復(fù)正常，白細(xì)胞7.92×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值5.73×109/L、血小板171×109/L。第9天因精神癥狀惡化，應(yīng)用氟哌啶醇不能耐受錐體外系反應(yīng)，第18天加用喹硫平200mg/d及丙戊酸鹽500mg/d，第20天增至400mg/d、1000mg/d，第24天白細(xì)胞3.12×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值1.72×109/L、血小板136×109/L，第26天停用喹硫平，繼續(xù)應(yīng)用丙戊酸鹽治療，第30天恢復(fù)正常[35]。

9 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

9.1 可逆性完全性失語

Chien CF等報道1例83歲女性患者，既往有糖尿病、高血壓及左側(cè)大腦半球缺血性卒中病史，無失語病史，因泌尿系感染伴發(fā)譫妄入院，感染控制后仍有輕度譫妄及失眠，應(yīng)用喹硫平50mg/d治療3天后出現(xiàn)完全性失語，頭顱CT排除顱內(nèi)出血，實驗室檢查證實沒有感染惡化及電解質(zhì)紊亂，在失語期間患者病情無惡化，未出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，停用喹硫平7天后完全恢復(fù)。喹硫平導(dǎo)致失語的機(jī)制可能與喹硫平的抗多巴胺活性有關(guān)，另外，年齡大及既往缺血性卒中（影響黑質(zhì)紋狀體通路）也參與了失語的發(fā)生[36]。

9.2 癲癇發(fā)作

Yalug I等報道2例青少年患者應(yīng)用喹硫平出現(xiàn)新發(fā)的癲癇發(fā)作。1例為16歲鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥伴發(fā)精神發(fā)育遲滯女孩應(yīng)用喹硫平50mg/d控制行為障礙，2天后發(fā)生全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作。另一例為7歲孤獨癥及精神發(fā)育遲滯男孩，應(yīng)用喹硫平25mg/d控制行為問題，服用1次后出現(xiàn)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作[37]。Shao SC等報道1例癡呆患者應(yīng)用喹硫平治療后發(fā)生致失神發(fā)作[38]。

9.3 頸肌張力障礙

Tso G等報道1例老年女性應(yīng)用喹硫平治療后發(fā)生頸肌張力障礙[39]。

9.4 腦干缺血性卒中

BozkurtZincir S等報道1例42歲女性雙相障礙患者應(yīng)用喹硫平300mg/d治療2個月后，精神癥狀控制良好，出現(xiàn)突然跌倒、意識不清，1小時后出現(xiàn)復(fù)視、眼球運(yùn)動不能急平衡功能受損、構(gòu)音困難，體格檢查發(fā)現(xiàn)左側(cè)第Ⅲ、第Ⅵ對腦神經(jīng)受損、眼球水平震顫、共濟(jì)失調(diào)。MRI示右側(cè)腦橋缺血灶。實驗室檢查除血脂稍高外未見異常。經(jīng)停用喹硫平及對癥治療2周后，僅遺留左眼橫向活動部分受限[40]。非典型抗精神病藥物引起卒中的機(jī)制未明，可能與其引起的體位性低血壓及高催乳素血癥有關(guān)，高催乳素血癥可促發(fā)血小板凝集，增加缺血性卒中的危險性，體位性低血壓的直接心血管效應(yīng)也可增加缺血性卒中的風(fēng)險，研究表明對M1毒蕈堿及α2腎上腺素受體親和力強(qiáng)的藥物發(fā)生卒中的危險性大，且與劑量有關(guān)[41]。

10 對睡眠的影響

10.1 快速眼動睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder, RBD）

RBD是患者在深睡眠期出現(xiàn)提示其夢境的異常性、破壞性，且常常為暴力性的復(fù)雜運(yùn)動行為。多導(dǎo)睡眠圖顯示患者在REM睡眠期存在異常升高的肌肉活動。Tan L等報道喹硫平致快速眼動睡眠行為障礙1例[42]。

10.2 不寧腿綜合征(restless legs syndrome, RLS)

RLS是一種在入睡前出現(xiàn)雙側(cè)下肢深處產(chǎn)生難以忍受的不適感，活動后癥狀緩解的癥狀群。Soyata AZ等報道1例使用單一低劑量喹硫平發(fā)生RLS[43]。Vohra A報道4例喹硫平致不寧腿綜合征[44]。其機(jī)制可能與其對多巴胺D2受體的阻斷作用有關(guān)。

11 惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS)

NMS是抗精神病藥物所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，以嚴(yán)重肌強(qiáng)直，自主神經(jīng)功能紊亂癥狀如發(fā)熱、心動過速、血壓明顯波動、出汗，意識障礙為特征。白細(xì)胞總數(shù)及血清肌酸激酶升高，可引起血紅蛋白尿及急性腎衰竭。已有報道2例路易體癡呆患者應(yīng)用喹硫平治療引起NMS 的報道[45,46]。

喹硫平的上述不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度關(guān)注，嚴(yán)格掌握喹硫平治療的適應(yīng)證和禁忌證，避免濫用藥物，用藥前進(jìn)行軀體狀況的評估，用藥期間要密切觀察不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)，及時處理，確保用藥安全。