王天珩，朱 紅，姜彩娥（.邯鄲市第一醫(yī)院藥學部臨床藥學室，河北 邯鄲 05600；.解放軍30醫(yī)院藥學部臨床藥學中心，北京 00039）

1 臨床資料

1例54歲男性患者，體質量78 kg。既往診斷為丙型肝炎肝硬化失代償期合并腹水。此次因腹脹癥狀加重于2017年4月9日入院。入院檢查：白蛋白26 g·L-1，肌酐98 μmol·L-1、尿酸535 μmol·L-1；尿常規(guī)：蛋白質1.5 g·L-1（+），未予特殊處置。4月17日肌酐92 μmol·L-1、尿酸561 μmol·L-1；尿常規(guī)：蛋白質5 g·L-1（+）；24 h尿蛋白定量：2393 mg·L-1，給予百令膠囊（2 g，tid）口服治療。4月19日腎內科醫(yī)師會診考慮可能為丙肝相關性腎炎，建議給予口服氯沙坦鉀片（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格0.1 g，批號H20160543，0.1 g，qd）治療。4月20日患者全天無尿，查體：P 110次·min-1，BP 95/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），急查血常規(guī)：白細胞4.21×109·L-1、中性粒細胞百分比71.70%、紅細胞2.86×1012·L-1、血紅蛋白96.00 g·L-1、血小板48.00×109·L-1；肝功能：總蛋白46 g·L-1、白蛋白27 g·L-1、γ-谷氨?；D移酶59 U·L-1、腺苷脫氨酶24 U·L-1、膽堿酯酶2668 U·L-1、總膽汁酸43 μmol·L-1、直接膽紅素7.5 μmol·L-1、膽堿酯酶2668 U·L-1、血清鈉127 mmol·L-1；腎功能：尿酸569 μmol·L-1、尿素10.2 mmol·L-1、肌酐184 μmol·L-1、電解質正常；尿常規(guī)：蛋白質5.00 g·L-1（+）。腎動脈彩超檢查結果示雙腎動脈所見處超聲未見明確異常。臨床藥師考慮患者無尿不除外與應用氯沙坦鉀片有關，建議暫停使用。主治醫(yī)師停用氯沙坦鉀片，并給予積極補充血容量，因患者同時伴有低鈉血癥，給予口服托伐普坦片（0.75 g，qd）利尿治療。4月21日患者尿量為1380 mL，復查腎功能：尿酸660 μmol·L-1、肌酐 264 μmol·L-1；尿常規(guī)：蛋白質（-）。4月22日復查腎功能：尿酸757 μmol·L-1、肌酐191 μmol·L-1，小便量正常。此后未再出現少尿、無尿癥狀，之后患者各項指標好轉出院。

2 討論

氯沙坦鉀為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，臨床主要用于治療高血壓。目前有研究表明氯沙坦鉀可有效減少蛋白尿，延緩慢性腎病的腎臟損害，其作用機制為氯沙坦鉀能與血管緊張素Ⅱ受體結合后阻斷血管緊張素Ⅱ介導的生物學效應，對出球小動脈進行擴張，對患者的腎小球濾過膜選擇透過性進行改善，從而減少體內蛋白尿的出現[1]。研究表明，氯沙坦鉀的臨床安全性較高[2]。氯沙坦鉀常見的不良反應主要包括心律失常、蕁麻疹、水腫等[3]。氯沙坦鉀的嚴重不良反應較少，我國有案例表明使用氯沙坦鉀后可致尿頻、視覺異常[4-5]，國外有報道在使用氯沙坦鉀后可致嚴重的低鈉血癥[6]。氯沙坦鉀引起少尿、甚至無尿的報道較為罕見。本文就1例肝病伴腎功能不全患者無尿的病例進行分析，旨在引起臨床醫(yī)務人員及臨床藥師對氯沙坦鉀片引起的嚴重不良反應的重視。

2.1 關聯(lián)性評價

氯沙坦鉀片說明書中不良反應項下指出：對于電解質/體液平衡失調（應用大劑量利尿藥的病人），應用血管緊張素轉換酶抑制劑治療可引起少尿和/或進行性氮質血癥以及（罕有）急性腎功能衰竭和/或死亡，使用氯沙坦治療也有類似報道；對于雙側腎動脈狹窄或只有單側腎臟而腎動脈狹窄的病人，影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的其他藥物可增加其血尿素和血清肌酐含量，使用本品也有類似的報道，停止治療后，這些腎功能的變化可以恢復[7]。

臨床藥師分析總結該例患者病史及用藥史，該患者入院前無腎病病史，有長期應用利尿藥用藥史。服用氯沙坦鉀后當天尿量逐漸減少，第2天全天無尿，腎臟彩超未見異常，停藥后患者癥狀逐漸好轉?；颊哂盟幣c不良反應的出現有合理的時間關系，不良反應符合該藥說明書指出使用后可引起少尿的表現，且停藥后不良反應減輕，由于倫理學原因，未再次用藥。根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中藥品與不良反應相關性評價標準，該不良反應相關性評價為很可能。

2.2 患者無尿的原因分析

該患者入院后兩次尿常規(guī)顯示尿蛋白均為陽性，考慮診斷丙肝相關性腎病綜合征，給予口服氯沙坦鉀片0.1 g，qd治療。根據《2014中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》腎病綜合征診斷要點：1）大量蛋白尿（＞ 3.5 g·L-1）；2）低蛋白血癥（人血白蛋白＜ 30 g·L-1）；3）水腫；4）高脂血癥，前兩項是診斷腎病綜合征的必備條件，臨床上滿足該兩項必備條件，診斷即可成立[8]。結合患者白蛋白26 g·L-1，尿常規(guī)：蛋白質5 g·L-1（+），24 h尿蛋白定量：2393 mg·L-1，患者腎病綜合征診斷成立，使用氯沙坦鉀片改善尿蛋白治療合理。

氯沙坦鉀藥物動力學資料證明，氯沙坦鉀在體內主要經肝臟代謝成活性代謝產物，且男性半衰期較女性長[9]。該患者為男性，入院時已進展為肝硬化失代償期，使用氯沙坦鉀后可導致血漿濃度明顯增加。在這些高危因素的誘導下，患者使用氯沙坦鉀片后可能造成體內血藥濃度過高，不良反應發(fā)生風險較一般患者大。

臨床患者出現無尿的原因通常為腎臟功能因素，分為腎前性、腎性和腎后性。其中腎前性因素包括：全身有效循環(huán)血量減少導致腎血流量減少，腎小球濾過壓及濾過率低以致尿量減少，常見于心力衰竭、脫水、低血壓、休克、腎動脈栓塞等。腎性因素包括腎實質損害引起少尿或無尿，見于急性腎炎、腎小管壞死等所致的急性腎功能衰竭。腎后性因素主要指尿路梗阻所致，常見于輸尿管結石、輸尿管炎性水腫及狹窄等。

對于該患者，入院前及入院后長期應用利尿劑并限制飲水等入量，入院后每日保持負平衡約1000 ～2000 mL，患者使用氯沙坦鉀片后第二天出現全天無尿、心率加快、血壓降低，因此腎前性因素可能性不能排除。而患者入院當日肌酐及尿酸偏高、尿蛋白陽性，使用氯沙坦鉀片后尿酸、肌酐較前升高，行腎動脈彩超檢查結果示雙腎動脈所見處超聲雖未見明確異常，但腎性因素也不可排除，不除外患者在腎功能不全的基礎上使用氯沙坦鉀片后出現急性腎損傷。

綜上，臨床藥師分析該患者無尿原因可能有：1）藥品不良反應可能性大：患者既往尿量正常，服用新加入氯沙坦鉀片后出現無尿，符合時間因果關系；2）腎性因素：患者本身存在腎功能不全，使用氯沙坦鉀片后急性加重；3）腎前性因素：患者入院后長期應用利尿藥物，同時限制飲水，是否存在入量不足情況，且說明書也指出應用大劑量利尿藥的病人使用氯沙坦鉀治療后可引起少尿；4）患者自身高危因素：患者為失代償期肝硬化，導致氯沙坦鉀片服藥后血藥濃度較高；5）感染：患者存在大量腹水，腹水培養(yǎng)雖未提示感染，但仍需警惕腹腔感染。

3 肝病合并腎功能不全患者使用氯沙坦鉀的注意事項

肝病患者合并腎功能不全患者在使用氯沙坦鉀片治療前，若長期應用利尿藥可能存在血容量不足，建議提前糾正。存在肝功能損害病史的患者應減半量使用，從小劑量用起，然后逐漸增加劑量。為避免腎損害的發(fā)生，腎功能不全患者在服用氯沙坦鉀片時應定期檢查腎功能、血鉀、血磷和血鈣水平、肌酸激酶等，以監(jiān)測是否發(fā)生腎功能損傷相關不良反應。同時可告知患者使用氯沙坦片時應注意多飲水，密切觀察尿量變化。此外，還應盡量避免與其他腎毒性藥物聯(lián)合應用，如果必須使用有腎毒性藥物（如兩性霉素、膦甲酸鈉、慶大霉素或環(huán)孢素等），應密切監(jiān)測其發(fā)生腎毒性的危險性。

對于已經發(fā)生氯沙坦鉀相關不良反應，其補救措施包括立即停藥、及時補液、避免使用對腎功能損傷較大的利尿藥物。托伐普坦臨床研究表明其不良反應較少，相關腎損傷報道較少[10]。因此對于使用氯沙坦鉀片后發(fā)生無尿且同時伴有低鈉血癥的患者采用托伐普坦利尿治療也是一種新的選擇。

綜上，本文對1例氯沙坦鉀片致肝病伴腎功能不全患者無尿的病例進行分析，臨床藥師通過查閱相關文獻，分析該患者出現無尿的發(fā)病機制及高危因素，為患者個體化治療提供藥學建議。目前氯沙坦鉀臨床應用越來越多，相關不良反應報道卻少見。雖然氯沙坦鉀臨床應用較為安全，但醫(yī)師應警惕高危人群使用該藥物可能造成的嚴重不良反應，建議在使用氯沙坦鉀治療前，應先糾正血容量不足，特別是肝硬化失代償期的患者建議減半劑量使用，從小劑量用起，密切關注可能出現的不良反應，并監(jiān)測尿量及腎功能變化，從而減少不良反應的發(fā)生。