白 穎，王家偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730）

1 臨床資料

患者，男性，60歲，因“間斷胸痛7年，加重1個(gè)月”就診于我院?；颊?年前勞累后發(fā)作心絞痛就診我院，診斷為急性非ST抬高心肌梗死，冠脈造影示三支病變，未置入支架，此后一直規(guī)律服用阿司匹林、瑞舒伐他汀進(jìn)行冠心病二級預(yù)防治療。2個(gè)月前再發(fā)胸悶，冠脈造影示三支病變，建議干預(yù)回旋支及右冠，家屬拒絕。近1個(gè)月患者胸痛加重，發(fā)作次數(shù)增多，為進(jìn)一步診治收入我院。既往2型糖尿病12年，服用二甲雙胍、瑞格列奈及甘精胰島素治療，未規(guī)律監(jiān)測血糖。高脂血癥10年，服用瑞舒伐他汀鈣治療，近2個(gè)月發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高可達(dá)150/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服硝苯地平控釋片治療，未規(guī)律監(jiān)測血壓。否認(rèn)食物藥物過敏史。入院體格檢查：T 36.1 ℃，P 65次·min-1，R 19次·min-1，BP 140/90 mm Hg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心尖搏動正常，心界不大，心率65次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。腹軟，無壓痛，雙下肢無浮腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：TNT ＜ 0.05 ng·mL-1（0 ～0.05 ng·mL-1），心電圖示竇性心律，律齊，65次·min-1。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛，陳舊性心肌梗死，心功能Ⅰ級（NYHA分級），高血壓1級，很高危組，高脂血癥，2型糖尿病，雙下肢動脈粥樣硬化伴斑塊。入院后予以藥物治療，包括：阿司匹林腸溶片（100 mg，qd），硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd），瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qn），氯沙坦鉀片（0.1 g，qd），硝苯地平控釋片（30 mg，qd），富馬酸比索洛爾片（2.5 mg，qd），單硝酸異山梨酯緩釋片（60 mg，qd），阿卡波糖片（50 mg，tid），瑞格列奈片（2 mg，tid），甘精胰島素注射液（20 IU，qn，sc）。冠脈造影示冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，三支病變（累計(jì)前降支、回旋支及右冠），術(shù)中于回旋支置入1枚藥物支架，于右冠置入2枚藥物支架，服用硫酸氫氯吡格雷5 d后檢測血小板功能，結(jié)果示ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為80.4%，氯吡格雷CYP2C19基因檢測結(jié)果示中間代謝型，藥師建議醫(yī)生將加用氯吡格雷劑量至150 mg，qd或者更換為替格瑞洛（90 mg，bid），醫(yī)生同患者溝通后，換用替格瑞洛（規(guī)格：90 mg，批號：1708039，阿斯利康制藥有限公司）。換藥1 d后患者偶感呼吸困難，無其他不適，心電圖較前無明顯變化。3 d后肺功能檢查示通氣及換氣功能未見明顯異常，心電圖較前無明顯改變，藥師考慮呼吸困難可能與替格瑞洛相關(guān)?；颊弑硎鞠Ｍ軌虻玫胶玫闹委熜Ч?，因此繼續(xù)目前藥物治療。換藥5 d后檢測ADP誘導(dǎo)血小板聚集率為59.6%。換藥14 d后患者于門診就診，訴呼吸困難癥狀不能耐受，藥師建議醫(yī)生將替格瑞洛更換為硫酸氫氯吡格雷（150 mg，qd）。電話隨訪，患者訴停用替格瑞洛3 d后，呼吸困難癥狀消失，余未訴不適。

2 討論

血小板活化是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)病的關(guān)鍵，抗血小板治療可顯著降低冠心病患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)外指南均將其作為ACS治療的Ⅰ類推薦。指南建議除非有極高出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌癥，否則應(yīng)在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用1種P2Y12受體拮抗劑，并維持至少12個(gè)月，選擇包括替格瑞洛或氯吡格雷[1-2]。氯吡格雷是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，是一個(gè)噻吩并吡啶前體藥物，需要經(jīng)過肝藥酶催化生成活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用，其中CYP2C19在氯吡格雷活化過程中占有主要作用。CYP2C19功能缺失等位基因可減少活性代謝產(chǎn)物，降低血小板功能抑制程度，增加心源性死亡、非致命心肌梗死、支架內(nèi)血栓或腦中風(fēng)等心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類化合物，是一種新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，不需通過肝藥酶轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗血小板作用，較氯吡格雷起效快，作用可逆，個(gè)體差異小。PLATO研究[3]表明替格瑞洛較氯吡格雷可進(jìn)一步改善急性冠脈綜合征患者的預(yù)后。

2.1 替格瑞洛與呼吸困難的關(guān)聯(lián)性分析

根據(jù)我國評價(jià)不良反應(yīng)的5條原則進(jìn)行相關(guān)性評價(jià)：1）該患者服用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難，用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。2）呼吸困難是替格瑞洛說明書中已知的不良反應(yīng)。PLATO研究[3]表明替格瑞洛所致呼吸困難發(fā)生率為14.5%，多為輕至中度，重度僅4%，多數(shù)可自行緩解，約0.9%患者因呼吸困難停藥。3）替格瑞洛停用后，患者訴呼吸困難癥狀好轉(zhuǎn)。4）患者停藥后并未再次使用替格瑞洛。5）該患者發(fā)生呼吸困難后，心電圖較前無明顯變化，肺功能檢查也未見異常，因此排除了心肺疾病進(jìn)展所引起的呼吸困難癥狀。結(jié)合上述原則進(jìn)行評價(jià)，替格瑞洛與呼吸困難的相關(guān)性判定為很可能。

2.2 替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制

目前替格瑞洛引起呼吸困難的發(fā)生機(jī)制[4-6]尚不明確，有研究顯示替格瑞洛可能是通過阻斷非鈉離子依賴的平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1型（sodium-independent equilibrative nucleoside transporter-1，ENT-1）抑制細(xì)胞對腺苷的攝取，升高了細(xì)胞外腺苷水平，激活肺迷走神經(jīng)C纖維G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體，引起呼吸困難。也有學(xué)者提出假說認(rèn)為替格瑞洛可能是通過直接抑制感覺神經(jīng)元上的P2Y12受體而增加神經(jīng)信號傳導(dǎo)，進(jìn)而引發(fā)呼吸困難。此外還有研究認(rèn)為可能與替格瑞洛可逆性拮抗P2Y12受體，打亂了血小板內(nèi)促生存蛋白B淋巴細(xì)胞淋巴瘤-XL和促細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2拮抗/殺傷因子之間的平衡，引起血小板過早凋亡和破壞，最終引起輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusioninduced acute pulmonary injury，TRALI）樣癥狀，包括有呼吸困難。

2.3 ADR防治處理措施

《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識》[7]建議：對于有哮喘/慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛，如果在應(yīng)用替格瑞洛治療過程中患者出現(xiàn)呼吸困難，應(yīng)首先評估呼吸困難的嚴(yán)重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因?qū)е碌暮粑щy；如果呼吸困難加重或患者無法耐受，排除其他原因后考慮停止替格瑞洛治療；如果呼吸困難較輕且患者能耐受，繼續(xù)行替格瑞洛治療，并對其進(jìn)行密切觀察。

此外，有研究[8-9]表明氨茶堿能緩解替格瑞洛引起的呼吸困難,機(jī)制可能為茶堿類藥物能夠抑制嘌呤受體，抑制腺苷引起的呼吸道收縮，松弛平滑肌，舒張支氣管，但尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 小結(jié)

本病例為急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后，檢測血小板功能以及CYP2C19基因型，藥師考慮存在氯吡格雷抵抗，建議加大氯吡格雷劑量或換用替格瑞洛，經(jīng)醫(yī)生同患者溝通后換用替格瑞洛，換藥后出現(xiàn)呼吸困難，心電圖較前無明顯改變，肺功能檢查未見異常，排除疾病因素，考慮為藥物所致。停用替格瑞洛3 d后呼吸困難癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未訴其他不適。

綜上，呼吸困難是替格瑞洛常見不良反應(yīng)之一，但因目前臨床應(yīng)用尚少，因此該不良反應(yīng)的報(bào)道較少。希望通過本案例分析，對替格瑞洛引起的呼吸困難的特點(diǎn)以及處理有更多的認(rèn)識。對于有基礎(chǔ)肺疾病患者需要嚴(yán)密注意呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)。呼吸困難一般在用藥早期出現(xiàn), 與活動無關(guān)，心肺檢查多無異常，多數(shù)患者可耐受，或在3 d內(nèi)改善，若仍無緩解，可選擇換用其他藥物。除此之外，還要注意藥物可能引起的其他不良反應(yīng)，如出血、血尿酸升高、肌酐升高、心動過緩等。