張楠雪 盧 忠 馬 英

抗生素在痤瘡治療中的應(yīng)用已超過50年的歷史[1]，但近年來，隨著抗生素耐藥問題的日益嚴峻，有關(guān)痤瘡丙酸桿菌耐藥的報道在世界范圍內(nèi)不斷增加，引起廣泛關(guān)注。本文以國內(nèi)外關(guān)于抗生素治療痤瘡的現(xiàn)有研究為背景，對痤瘡的抗生素治療及耐藥現(xiàn)狀綜述如下。

1 痤瘡發(fā)病機制及抗生素作用機理

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，在青少年中發(fā)病率可以達到85%甚至更高[2]。痤瘡有各種臨床表現(xiàn)，嚴重者可遺留影響外觀的疤痕，導致患者明顯的心理問題及一系列的社會問題[3]。痤瘡發(fā)病主要與以下四個因素有關(guān)：毛囊皮脂腺導管上皮的過度角化，毛囊口阻塞，皮脂腺分泌增多以及炎癥反應(yīng)。毛囊皮脂腺單位中有多種微生物存在，其中痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)與痤瘡的關(guān)系最為密切，是炎癥始發(fā)和持續(xù)的關(guān)鍵因素[4]。P.acnes通過促進角質(zhì)形成細胞的增殖及其分化相關(guān)蛋白的表達，促使痤瘡皮損的發(fā)生、發(fā)展。另外，P.acnes能夠通過激活角質(zhì)形成細胞表達Toll樣受體和蛋白酶活化受體，啟動機體固有免疫，進而導致促炎癥細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metall-oprotease，MMP)的產(chǎn)生[4-5]。

痤瘡不是一種純粹的感染性疾病，單純地殺滅P.acnes能部分改善癥狀卻未必能治愈痤瘡。抗生素可以減少皮膚表面和毛囊皮脂腺中P.acnes的數(shù)量，有益于痤瘡病情的改善。而很多的體外實驗已證實抗生素除了有抗菌作用，還有抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素類抗生素可通過降低痤瘡患者中高表達的白介素-8(interleukine-8, IL-8)、MMP以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)[6]，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用。亞抗菌劑量多西環(huán)素(Sub-antimicrobial dose doxycycline，SDD)不抑制細菌生長，因而不影響皮膚正常菌群或引起耐藥。Moore等[7]報道，給予中重度痤瘡患者SDD(40 mg，每天1次)治療16周，在減少炎性皮損和總皮損數(shù)量上，其療效與傳統(tǒng)用法100 mg劑量相當，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于后者。此外，已證實克林霉素具有直接和間接的抗炎作用，前者如抑制炎癥趨化因子和細胞因子生成，后者如抑制P.acnes合成蛋白、產(chǎn)生脂肪酶以及降低游離脂肪酸含量等[8]。

2 抗生素在痤瘡治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 外用抗生素 外用抗生素通常用于輕中度痤瘡的治療，患者一般耐受性較好。紅霉素和克林霉素是主要的外用抗生素種類，四環(huán)素類因療效不佳而較少使用。此外，那氟沙星、左氧氟沙星等在某些地區(qū)也有使用，但考慮其多用于全身性感染，故不推薦用于痤瘡治療。但外用抗生素尤其是大環(huán)內(nèi)酯類引起的耐藥問題已越發(fā)令人擔憂，據(jù)統(tǒng)計外用紅霉素有效率已從1975年的70%降至2000年的25%[9]。由于外用紅霉素臨床療效的顯著下降，近年來其使用已逐漸減少[10]。

2.2 口服抗生素 口服抗生素主要用于治療中重度痤瘡患者。另外，對于外用藥物治療失敗，或者軀干部位大面積痤瘡不適合局部外用抗生素的情況，也可考慮系統(tǒng)應(yīng)用抗生素治療。已證實口服四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、甲氧芐啶、復(fù)方新諾明以及喹諾酮類抗生素均對P.acnes具有抗菌活性，其中以四環(huán)素類最為常用。多西環(huán)素和米諾環(huán)素屬于新一代四環(huán)素類，在痤瘡中應(yīng)用最為廣泛。多年來，米諾環(huán)素一直被認為優(yōu)于其他四環(huán)素類，但由于對其不良反應(yīng)的擔憂，近年來已逐漸減少使用量。目前將多西環(huán)素作為治療痤瘡首選的四環(huán)素類抗生素[11]?？诜肆置顾赜袑е聡乐匚改c道并發(fā)癥的潛在危險，長期使用需要定期監(jiān)測肝腎功能?？傊?，盡管口服抗生素已應(yīng)用許久，但其整體的利益風險比及耐藥性等問題缺乏深入研究，因而難以得出可靠的結(jié)論。

3 P.acnes的耐藥機理

細菌耐藥是指抗生素體外最低抑菌濃度(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)大于體內(nèi)血清藥物濃度，耐藥機理非常復(fù)雜，而rRNA點突變是P.acnes耐藥的一個重要機制。四環(huán)素類耐藥與小核糖體亞基16S rRNA發(fā)生第1058位G→C堿基突變、核糖體保護以及外排泵活性增強有關(guān)。紅霉素和克林霉素耐藥主要是由于編碼23S rRNA結(jié)構(gòu)域V的基因發(fā)生點突變所致。根據(jù)耐紅霉素P.acnes對MLSB(macrolides,lincomycin and streptogramin class B antibiotics)交叉耐藥情況的不同，將其分為四種表型，I 、III、IV類均與23S rRNA肽酰轉(zhuǎn)移酶發(fā)生點突變有關(guān)，II類被認為與erm(X)基因有關(guān)。 Schafer等[12]則發(fā)現(xiàn)A2059G突變與P.acnes對紅霉素高度耐藥有關(guān)。Nakase等[13]在一項研究中發(fā)現(xiàn)多數(shù)MLSB耐藥的P.acnes都有23S rRNA基因點突變，且以A2058G突變最多見。Giannopoulos等[14]將耐藥P.acnes進行多位點序列分型(Multilocus Sequence Typing，MLST)，在紅霉素和/或克林霉素耐藥菌中主要檢測到G2059A突變。雖然不同研究的主要突變類型不盡相同，但均一致認為G2057A相比于其他兩種最為少見。另外，轉(zhuǎn)座子Tn5432目前已知僅存在于棒狀桿菌和P.acnes中，其攜帶的erm(X)基因可導致P.acnes對MLSB高度耐藥。但后續(xù)研究[13]發(fā)現(xiàn)在MLSB耐藥P.acnes中攜帶erm(X)者極少，因而推測這種耐藥影響因素可能難以在細菌染色體中持留。

而不同種系型的P.acnes，其抗生素耐藥性也有所差異。McDowell等[15]采用MLST方法將P.acnes分為IA-1、IA-2、IB、IC、II、III共5種種系型。其中IA-1和IC型與痤瘡高度相關(guān)，IC型的抗生素耐藥性均由16S(1058G→C)和23S rRNA(2058/2059A→G)點突變引起[16]，且所有IC型都至少對一種抗生素耐藥。目前P.acnes種系型與抗生素耐藥的相關(guān)性尚未完全闡明，仍需進一步研究以完善我們對P.acnes耐藥機制的理解。

4 P.acnes耐藥現(xiàn)狀

盡管不同國家抗生素的使用數(shù)據(jù)尚不完整，但全世界各主要地區(qū)均已報道了P.acnes耐藥的增加。首例P.acnes耐藥由Leyden在1976年報道，此后僅從1978年到1996年，全球的P.acnes耐藥率已由20%升至62%[17]。許多國家的研究表明超過50%的P.acnes出現(xiàn)了耐藥性，尤其是對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素[18]。P.acnes耐藥性的產(chǎn)生與抗生素使用有關(guān)，但抗生素治療史并不是耐藥性出現(xiàn)的前提。從未接受抗生素治療的痤瘡患者，也可出現(xiàn)抗生素耐藥，分析可能與耐藥菌的接觸性傳播有關(guān)[12]。

Mendoza等[19]對哥倫比亞100例痤瘡患者進行抗生素耐藥研究，結(jié)果顯示紅霉素耐藥(35%)最為常見，其次是克林霉素(15%)，耐藥率(1%)相對最低的米諾環(huán)素則是最有效的抗菌藥物，且曾經(jīng)接受過抗生素治療的痤瘡患者的耐藥率明顯高于無抗生素治療史的患者。在法國Dumont-Wallon等[20]學者的一項多中心研究中，273例痤瘡患者的紅霉素耐藥較高(75.1%)，與其他多數(shù)國家相似；而對四環(huán)素和多西環(huán)素耐藥率僅為9.5%，較其他歐洲國家略低，分析可能與法國僅有口服而無外用四環(huán)素類的使用習慣以及系統(tǒng)應(yīng)用平均時間較短(約4個月)有關(guān)。日本Nakase等[13]研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素(23.2%)和克林霉素(18.8%)耐藥率較高，四環(huán)素類較低(多西環(huán)素4.3%，米諾環(huán)素0%)，并且P.acnes耐藥率與痤瘡嚴重程度有密切關(guān)系。Luk等[21]從香港111例痤瘡患者皮損中分離出86株P(guān).acnes，其中有54.8%至少對一種抗生素耐藥，克林霉素耐藥率最高(53.5%)，其次是紅霉素20.9%，四環(huán)素類16.3%。此外，他們發(fā)現(xiàn)P.acnes耐藥性的產(chǎn)生與年齡增加、痤瘡病程及抗生素治療史較長有關(guān)。

綜合來看，各國P.acnes耐藥情況總體較為一致，紅霉素和克林霉素耐藥率均較高，四環(huán)素類耐藥率相對較低。個別抗生素存在較大差異，可能與不同國家地區(qū)的使用習慣有關(guān)。這也提示我們痤瘡的抗生素治療原則和具體方案應(yīng)當因地制宜，以期達到最佳效果。

5 抗生素耐藥危害性：破壞微生物穩(wěn)態(tài)，增加機會感染

由于近年來世界各地抗生素的過度使用和濫用，抗生素耐藥已被多個國際衛(wèi)生組織列為一項全球公共衛(wèi)生問題，它不僅破壞了醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的穩(wěn)定性，還可導致死亡率增加和巨大的經(jīng)濟損失。據(jù)統(tǒng)計，耐藥菌每年可造成美國23 000例死亡[22]以及550億美元的損失[23]。

抗生素耐藥除了可能造成痤瘡治療失敗，同時對非致病性細菌會產(chǎn)生選擇壓力，導致其耐藥性的產(chǎn)生。外用和口服抗生素對微生物穩(wěn)態(tài)可產(chǎn)生不同的影響。外用抗生素導致的耐藥常局限于接受治療的皮膚部位，而口服抗生素可引起全身各部位共生菌的耐藥。但二者對微生物穩(wěn)態(tài)的影響是一個共性問題，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的增加[22]。眾所周知，葡萄球菌是醫(yī)療感染的主要病原體；而MRSA可引起從皮膚感染到肺炎，甚至膿毒癥和死亡等后果，其嚴重性不容忽視。

盡管克林霉素和多西環(huán)素常用于治療痤瘡，但它們也用于MRSA的治療?？肆置顾鼐哂辛己玫慕M織穿透力，可用于治療嚴重的感染(如骨髓炎和蜂窩織炎)。因此，這些抗生素用于痤瘡治療導致的耐藥將會限制它們對其他疾病的療效。P.acnes尚可引起慢性復(fù)發(fā)性感染，例如在植入人工關(guān)節(jié)或心臟瓣膜后發(fā)生的移植物相關(guān)感染，此類感染可使用利福平治療，但已有報道發(fā)現(xiàn)P.acnesrpoB基因突變可導致其對利福平產(chǎn)生耐藥[24]。

6 針對抗生素耐藥的措施

為了更好的解決抗生素耐藥問題，我們需要嚴格控制抗生素的使用，需要進行全面的微生物學調(diào)查包括細菌計數(shù)、分型、MIC測定以及分子鑒定，以指導臨床治療。同時需要嚴格地進行抗生素管理，這是需要多學科共同參與的一項工作，以確保給予患者最適宜的抗生素治療。負責任地使用抗生素將會使抗生素濫用現(xiàn)狀得到有效的改善。

6.1 外用抗生素 外用抗生素不可作為痤瘡患者的單一療法，改善痤瘡預(yù)后全球聯(lián)盟(The Global Alliance to Improve Outcomes in Acne)推薦將外用維A酸類藥物聯(lián)合抗菌劑(例如過氧化苯甲酰(benzoyl peroxide，BPO)，一種有效的非抗生素類抗菌劑)作為大多數(shù)痤瘡患者的首選方案[25]。BPO是一種高效殺菌劑，已證實聯(lián)合BPO和外用抗生素可提高療效并降低耐藥風險。當患者需要長期使用抗生素時，建議同時聯(lián)合BPO或外用維A酸類藥物。最理想的方案是，以BPO聯(lián)合外用維A酸類藥物替代外用抗生素，從而最大程度地減少耐藥的出現(xiàn)。

6.2 口服抗生素 口服抗生素在中重度痤瘡治療中仍然重要，但也必須與外用維A酸類藥物和或BPO結(jié)合使用，使其具有更廣譜的活性。對口服抗生素應(yīng)以減少抗生素耐藥為原則，加以適當?shù)南拗疲蓺w納為以下幾點[17]：①盡量在外用藥物無效后考慮使用，一般不作為常規(guī)治療；②口服紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素應(yīng)當僅在有四環(huán)素類禁忌或不能耐受時考慮使用；③使用時間不得超過3個月；④避免同時口服和外用抗生素；⑤缺乏充足依據(jù)時不要隨意更換抗生素；⑥將四環(huán)素類限制為處方藥及限定其每日最大使用劑量等。

6.3 其他替代療法 除抗生素外，痤瘡的其他替代療法包括口服異維A酸、抗雄激素藥物，以及光動力療法、果酸治療、強脈沖光、點陣激光等醫(yī)學美容治療，其中口服異維A酸仍作為結(jié)節(jié)、囊腫型重度痤瘡的一線療法，對藥物不耐受者，光動力治療也可達到較為滿意的療效[26]。

7 展望

外用和口服抗生素所致P.acnes及其他非靶細菌的耐藥，在痤瘡治療中是一個日益受到關(guān)注的問題。我們面臨的挑戰(zhàn)是如何縮減大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的單獨外用或者與口服抗生素的聯(lián)合，BPO與維A酸類藥物聯(lián)合外用是一種較理想的替代選擇。亞抗菌劑量的多西環(huán)素發(fā)揮抗炎作用的同時避免了耐藥的產(chǎn)生，但仍需進一步研究加以驗證。

現(xiàn)階段亟需從微生物學角度對痤瘡患者進行全面的抗生素耐藥研究，尤其需要微生物學家與皮膚科醫(yī)生共同完成相關(guān)的綜合性研究。最好能在全世界范圍內(nèi)，應(yīng)用科學規(guī)范的方法，測定P.acnes對多種抗生素的MIC，綜合各方面數(shù)據(jù)以得到更全面客觀的結(jié)論，為臨床用藥提供理論依據(jù)和實踐指導。另外，部分或全基因組測序也應(yīng)當列入P.acnes耐藥的研究中，它將有助于我們對耐藥菌進行更準確的特征描述，確定對治療有效和無效的抗生素類別，以及對同一研究或不同研究中的耐藥菌作出快速對比。

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