何曉瑞 石振東

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是遍及全球的一種慢性感染性致病菌，我國的感染率平均約50%[1]。業(yè)已證實(shí)，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)病密切相關(guān)[2]。隨著聯(lián)合抗生素根除Hp療法的廣泛開展，近年來Hp對多種抗生素的耐藥率逐年增高，Hp根除率不斷下降，已低于或遠(yuǎn)低于80%[3]。Hp根除療法包含多種藥物，治療過程中不良反應(yīng)較常見，尤其是腸道菌群失調(diào)[4]，但目前這方面研究多集中在兒童患者。本研究探討作為益生菌代表的雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對成人Hp根除率、藥物不良反應(yīng)及腸道菌群的影響，為臨床根除Hp治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2016年12月于我院消化內(nèi)科門診就診的Hp感染患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①14C-尿素呼氣試驗(yàn)(14C-urea breath test，14C-UBT)陽性(DBP＞100)者。②經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查明確診斷為慢性活動性胃炎或消化性潰瘍。③成年患者，男女不限，既往未進(jìn)行過抗Hp治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組前4周應(yīng)用過具有抗Hp作用的抗菌藥物、中藥和鉍劑，治療前2周應(yīng)用過質(zhì)子泵抑制劑[5]。②對本研究治療藥物過敏者。③有嚴(yán)重心、肝、腎疾病及惡性腫瘤者。④妊娠或哺乳期女性。將符合上述條件的216例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各108例，兩組患者年齡、性別、Hp感染和所患疾病等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均自愿入組并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10900098)0.6 g、蘭索拉唑片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065186)15 mg，阿莫西林膠囊(哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H23020932)1.0 g及克拉霉素緩釋片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031041)0.5 g，均為2次/d，抗生素餐后服用，其他藥物空腹服用，療程2周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060010)2.0 g，2次/d，分別在早餐前4 h、晚餐后4 h口服，療程2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①Hp根除率：兩組均在療程結(jié)束后4周復(fù)查14C-UBT，陰性者(DBP＜100)為根除成功，陽性者(DBP＞100)為根除失敗。②藥物不良反應(yīng)：兩組治療后出現(xiàn)的新癥狀或原有癥狀加重視為藥物不良反應(yīng)。在治療后1周、2周及療程結(jié)束后4周進(jìn)行門診隨訪，填寫不良反應(yīng)調(diào)查表，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)患者需及時(shí)進(jìn)行電話登記。③腸道菌群變化：無菌采集所有入選者治療2周時(shí)新鮮糞便0.5 g，加入無菌稀釋液，依次由10倍系列稀釋至10-9，接種于特定的培養(yǎng)基上，然后進(jìn)行兩種需氧菌(腸球菌、大腸埃希菌)和兩種厭氧菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)的培養(yǎng)和菌落計(jì)數(shù)。每克糞便菌落數(shù)(CFU/g)＝菌落數(shù)×10n×10(10n為稀釋度，10為換算常數(shù))。觀察兩組治療前后腸道致病菌與有益菌、雙歧桿菌/大腸埃希菌計(jì)數(shù)比值(B/E)的改變情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者Hp根除情況比較 兩組治療結(jié)束后4周，觀察組Hp根除率為95.37%，明顯高于對照組的85.19%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.48%，明顯低于對照組的22.22%，尤其是觀察組腹瀉發(fā)生率0.93%顯著低于對照組的14.81%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

2.3 兩組患者治療2周時(shí)腸道細(xì)菌檢測結(jié)果比較治療前兩組均不存在腸道菌群失調(diào)情況。治療2周后，對照組大腸埃希菌數(shù)量明顯增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌數(shù)量明顯減少，B/E明顯降低，而觀察組這些指標(biāo)均無異常改變，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表3)。

表1 兩組患者Hp根除情況比較[(±s)，n(%)]

表1 兩組患者Hp根除情況比較[(±s)，n(%)]

注：與對照組比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) DPM檢測值 Hp陰性對照組 108 57.05±3.27 92(85.19)觀察組 108 35.18±2.82* 103(95.37)*

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

表3 兩組患者治療2周時(shí)腸道細(xì)菌檢測結(jié)果比較(±s) 單位：10n/g

表3 兩組患者治療2周時(shí)腸道細(xì)菌檢測結(jié)果比較(±s) 單位：10n/g

注：與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 階段 大腸埃希菌 腸球菌 雙歧桿菌 乳酸桿菌 B/E對照組 治療前 8.98±0.25 8.93±0.25 7.96±0.18 8.87±0.25 1.23±0.28治療后 10.95±0.28 7.62±0.16 6.33±0.17 7.33±0.21 0.85±0.23觀察組 治療前 8.99±0.26 8.92±0.24 7.95±0.17 8.86±0.24 1.24±0.27治療后 9.01±0.25* 8.95±0.23* 7.99±0.18* 8.89±0.25* 1.25±0.29*

3 討論

隨著Hp致病性的廣泛確認(rèn)及其根除治療的普遍開展，如今Hp對甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率逐年增高，但對阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的耐藥率仍較低。因此，目前國內(nèi)外一致推薦鉍劑四聯(lián)療法(鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑和兩種抗生素)作為主要的經(jīng)驗(yàn)性Hp根除治療方案(包括7種不同的組合)。在我國由于相應(yīng)的臨床試驗(yàn)均采用了2周根除療法，且根除率達(dá)到90%以上，因此最新的第五次全國Hp感染處理共識報(bào)告建議盡可能將療程延長至2周，同時(shí)不推薦原發(fā)耐藥率較高的左氧氟沙星用于初次治療[5]。本地區(qū)Hp感染率達(dá)48.4%[6]，故本研究采用了鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林聯(lián)合克拉霉素的根除治療方案。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用抗生素的Hp根除療法可引起不同程度的腸道菌群失調(diào)、消化道功能紊亂。近年來國內(nèi)已有應(yīng)用益生菌治療Hp感染的報(bào)道[7-9]，結(jié)果表明益生菌對Hp的定植和繁殖有抑制作用，并可控制Hp感染導(dǎo)致的炎癥及免疫反應(yīng)，從而使Hp的根除率和胃黏膜損傷的愈合率大大提高，同時(shí)能明顯降低藥物不良反應(yīng)[9]。但這些研究多為質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法聯(lián)合益生菌的治療方案，Hp根除率在80.0%～86.9%[7-9]，尚未達(dá)到理想效果。

雙歧桿菌四聯(lián)活菌片中的雙歧桿菌能分泌熱穩(wěn)定活性蛋白，對Hp有抑制作用；嗜酸乳桿菌是健康人體胃內(nèi)的主要益生菌，除能耐受胃酸和膽汁的破壞外，還能耐受胃蛋白酶的水解，對Hp亦有抑制和殺滅作用；糞腸球菌能抑制尿素酶活性，分泌抗菌物質(zhì)，對Hp有殺滅作用；這些活菌均為健康人體腸道正常菌群，直接補(bǔ)充可增強(qiáng)腸黏膜生物屏障功能，抑制致病菌生長繁殖，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。而蠟樣芽孢桿菌為嚴(yán)格的需氧菌，在腸道內(nèi)定植時(shí)消耗大量氧氣，可促進(jìn)雙歧桿菌等正常菌群的生長繁殖[9-10]。

有鑒于此，本研究采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療Hp感染，結(jié)果顯示Hp根除率高達(dá)95.37%，不良反應(yīng)發(fā)生率低，而且不存在腸道菌群失調(diào)。值得強(qiáng)調(diào)的是，本研究中雙歧桿菌四聯(lián)活菌片給藥方法是2次/d(晨起和晚睡前)，不同于常規(guī)的3次/d，以最大限度地減輕和防止抗生素對益生菌的抑制和殺滅作用。在評價(jià)臨床療效和藥物不良反應(yīng)時(shí)，進(jìn)行了對腸道菌群影響的研究，結(jié)果充分表明Hp根除藥物對腸道菌群平衡的不利影響，而補(bǔ)充益生菌可顯著提高Hp根除率，同時(shí)可明顯降低多藥聯(lián)合引起的不良反應(yīng)，更重要的是可有效糾正腸道菌群失調(diào)，可為今后臨床進(jìn)一步研究提供參考。

[1]Nagy P，Johansson S，Molloy-Bland M.Systematicreview of time trends in the prevalence of Helicobacter pylori infection in China and the USA[J].Gut Pathog，2016(8)：8.

[2]胡伏蓮，周殿元.幽門螺桿菌感染的基礎(chǔ)與臨床[M].3版.北京：中國科技出版社，2009：367.

[3]徐建峰.埃索美拉唑、克拉霉素、阿莫西林聯(lián)合治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍患者102例療效觀察[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2015，5(12)：427-428.

[4]Luo JG，Chen J，Huang XJ，et al.Change in the intestinal microflora of children with Helicobacterpylori infection and after Helicobacter pylori eradication therapy[J].Chin Med J(Engl)，2007，120(10)：929-931.

[5]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組，全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組.第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告[J].中華消化雜志，2017，37(6)：364-372.

[6]李文，趙鳳娥，石振東.122例消化門診患者幽門螺桿菌感染情況及其根除療效分析[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2015，23(5)：117-119.

[7]陳曉燕，梁晟楠.PPI三聯(lián)療法聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌制劑對幽門螺桿菌感染的消化性潰瘍的療效觀察[J].新醫(yī)學(xué)，2011，42(7)：445-446.

[8]孔凡好，劉希雙，孫正令.雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合三聯(lián)療法根治幽門螺桿菌的療效觀察[J].中國醫(yī)刊，2016，51(4)：87-90.

[9]張維豐.雙歧四聯(lián)活菌制劑聯(lián)合三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效觀察[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，30(3)：182-184.

[10]王曉光，石振東，王國江.益生菌聯(lián)合益生元治療老年慢性功能性便秘臨床分析[J].中國臨床新醫(yī)學(xué)，2014，7(12)：1150-1152.