姜浩峰

按理說(shuō)，一種新藥的上市，不算是大新聞，但1998年3月 27日，一種名叫Viagra的藥物上市，卻引發(fā)了巨大的轟動(dòng)。1998年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Viagra在美國(guó)上市。美國(guó)《時(shí)代周刊》的封面標(biāo)題是“不舉有治了”，《新聞周刊》的封面標(biāo)題則是“關(guān)于陽(yáng)痿的新科學(xué)——能被一個(gè)小藥片治愈嗎？”平常報(bào)道時(shí)事政治的新聞雜志報(bào)道一種藥物的上市，直到今天仍然算是新聞史上的傳奇故事。

這粒藍(lán)色藥丸，就像是攪動(dòng)止水的頑童，在它上市的每一個(gè)地方，都掀起了輿論的熱議。

美國(guó)上市的同時(shí)，Viagra已經(jīng)開(kāi)始籌備進(jìn)入世界上人口最多的國(guó)家——中國(guó)。

萬(wàn)艾可首先進(jìn)入臺(tái)灣。1998年8月，由李宗盛作詞并演唱的《最近比較煩》中，那一句“我遍尋不著那藍(lán)色的小藥丸”，更是將之渲染得神秘而功效獨(dú)特。

等待了兩年之后，Viagra進(jìn)入中國(guó)大陸，并由此確定了正式的中文名——萬(wàn)艾可。

前世，研發(fā)路上“誤入桃花源”

從1998年到目前，萬(wàn)艾可在全球已經(jīng)開(kāi)出了超過(guò)7億處方，超過(guò)6400萬(wàn)名男性使用過(guò)萬(wàn)艾可。還沒(méi)有哪個(gè)勃起功能障礙（ED）治療藥物能夠像萬(wàn)艾可一樣，有這么多的臨床使用案例和安全性的追蹤報(bào)告。

10月，是諾貝爾出生的月份。在瑞典科學(xué)家諾貝爾去世整整一百年后的1998年10月，瑞典羅林斯卡醫(yī)學(xué)院決定把1998年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予三名美國(guó)科學(xué)家——羅伯·佛契哥特、路易斯·路伊格納洛、費(fèi)瑞·慕拉德，理由是他們“發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中起信號(hào)分子作用的一氧化氮”。

在此之前，Viagra剛剛獲準(zhǔn)上市。

這并不是巧合。學(xué)界對(duì)一氧化氮的研究如火如荼之際，輝瑞公司的科學(xué)家們也在利用一氧化氮的作用機(jī)制，研發(fā)一種能夠治療心絞痛的新型藥物。

1986年，輝瑞的研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果利用一氧化氮去抑制人體中一種叫磷酸二酯酶5（PDE5）的酶，可以讓心血管舒張，血流量增多，由此即能有效減少心絞痛等疾病的發(fā)生。

從1986年到1989年12月，經(jīng)過(guò)不短的一段時(shí)光，測(cè)試了上百種化合物后，輝瑞的實(shí)驗(yàn)室里，終于有一種化合物“熬”到了臨床試驗(yàn)階段，那就是枸櫞酸西地那非。

枸櫞酸西地那非以“UK92480”的身份進(jìn)入了治療心絞痛藥物的研發(fā)歷程。雖然早期的動(dòng)物試驗(yàn)卓有成效，但經(jīng)過(guò)兩年的臨床試驗(yàn)，壞消息接踵而至。臨床試驗(yàn)表明，盡管副作用較小，比較安全，但這個(gè)化合物的藥效很差，在心絞痛、高血壓病人身上幾乎看不到什么效果。

眼看著數(shù)十億美元投入要打水漂，輝瑞公司對(duì)枸櫞酸西地那非頗為絕望。然而，細(xì)致的調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象——一組患有糖尿病的四五十歲的男性患者，在服用枸櫞酸西地那非后，在高血壓病情沒(méi)有得到有效改善的情況下，卻對(duì)這款試驗(yàn)藥情有獨(dú)鐘，不斷主動(dòng)問(wèn)試驗(yàn)醫(yī)生索要。

秘密在于——他們?cè)诨加懈哐獕旱耐瑫r(shí)，并發(fā)ED癥狀。而吃了輝瑞正在試驗(yàn)的化合物，這些人竟然神奇地“重振雄風(fēng)”了。

枸櫞酸西地那非的研發(fā)之路，堪稱“誤入桃花源”，終于在即將宣告失敗之際，進(jìn)入了一片柳暗花明的世界。

呂福泰（Tom Lue），美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校泌尿外科教授，堪稱全球泌尿外科領(lǐng)域的傳奇人物。他首先發(fā)現(xiàn)了PDE5抑制劑在狗和猴子模型中有提高勃起功能的作用，由此找到了使用PDE5抑制劑的科學(xué)依據(jù)。該研究成果獲得1992年尿流動(dòng)力學(xué)學(xué)會(huì)一等獎(jiǎng)。

與此同時(shí)，輝瑞公司看到了枸櫞酸西地那非起死回生的機(jī)會(huì)，立刻改變藥物的研發(fā)方向。在彼得·埃利斯（Peter Ellis ）和尼克·特萊特（Nick Terrett） 兩位科學(xué)家的主推下，輝瑞決定轉(zhuǎn)變研究方向，力促枸櫞酸西地那非為人類性福“保駕護(hù)航”。這個(gè)決定成就了輝瑞公司歷史上延續(xù)至今的一段輝煌。輝瑞的枸櫞酸西地那非被命名為Viagra，自此聞名世界。

呂福泰于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志所做PDE5抑制劑第一期臨床試驗(yàn)的報(bào)告，以及他對(duì)ED所做論述文章，不但使得他成為Viagra研究和臨床應(yīng)用的先驅(qū)者，而且使得國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)Viagra的病理認(rèn)知、臨床效果等有了深入了解。

可以說(shuō)，呂福泰的研究使得世人對(duì)ED有了革命性的認(rèn)識(shí)，堪稱推動(dòng)時(shí)代觀念之轉(zhuǎn)變。原本人們認(rèn)為，ED的病因可能是縱欲過(guò)度，而在中國(guó)等東方國(guó)家，亦有一種普遍的模糊認(rèn)識(shí)——男人疲軟源于腎虧。而呂福泰的研究表明，ED就像高血壓、糖尿病一樣，是一種常見(jiàn)病，有些是心因性ED，有些則是慢性病。

Viagra誕生后，迅速風(fēng)靡世界。當(dāng)時(shí)，其市場(chǎng)價(jià)每片10美元，但在黑市則要賣到20一50美元。在香港的黑市上，每片曾經(jīng)賣到77美元；在印度便宜一點(diǎn)，25美元，但這價(jià)格相當(dāng)于當(dāng)時(shí)印度人一個(gè)月的工資。日本人特地跑去夏威夷，花費(fèi)1379美元買60片Viagra，被本國(guó)媒體報(bào)道良久。

1999年，Viagra一詞被《牛津大詞典》收錄。接著，意大利人給一種藍(lán)色的太陽(yáng)眼鏡取名為Viagra，西西里島上的飯店把一種風(fēng)味比薩餅取名為Viagra……Viagra成為幸福與歡樂(lè)的代名詞。

今生，改變的不僅是疾病更是觀念

Viagra在美國(guó)的知名度，幾乎能與可口可樂(lè)相媲美——90%的美國(guó)成年人知曉Viagra。

自1998年3月27日在美國(guó)獲批上市后，6個(gè)月內(nèi)，醫(yī)生開(kāi)出了530萬(wàn)份Viagra處方，其中約50%為續(xù)方；上市1年，ED就診率由7%上升至40%；上市18個(gè)月內(nèi)，有600萬(wàn)ED患者接受了Viagra處方；2年內(nèi)有30萬(wàn)美國(guó)醫(yī)生處方過(guò)Viagra；60%的Viagra處方來(lái)自全科醫(yī)師；Viagra成為截至當(dāng)時(shí)最成功的新藥上市案例。

上市2年內(nèi)，Viagra在全球99個(gè)國(guó)家地區(qū)獲得批準(zhǔn)，并在其中77個(gè)地區(qū)上市銷售。

然而，回顧其在如今最大的市場(chǎng)——中國(guó)的表現(xiàn)，則可以用“從坎坷到輝煌”來(lái)形容。

1998年，Viagra甫一面世，就籌備入華。在廈門，國(guó)外專家向中國(guó)醫(yī)生們介紹產(chǎn)品，籌備臨床試驗(yàn)。1999年，輝瑞首先選擇了301醫(yī)院進(jìn)行臨床研究。可在向藥監(jiān)局報(bào)批時(shí)發(fā)現(xiàn)——301醫(yī)院不是臨床藥理基地，所得數(shù)據(jù)無(wú)效，因此于2000年另選北京、上海、武漢等地的7家醫(yī)院，進(jìn)行臨床研究。

更大的麻煩來(lái)自社會(huì)反響。當(dāng)時(shí)，中國(guó)組建了20多位包括社科專家在內(nèi)的萬(wàn)艾可評(píng)審會(huì)，各方權(quán)衡萬(wàn)艾可是否能在中國(guó)上市。反對(duì)的聲音不少，理由是擔(dān)心婚外戀或性犯罪比例上升。多方幾經(jīng)權(quán)衡后，終于，萬(wàn)艾可敲開(kāi)了中國(guó)的大門。千禧之年，萬(wàn)艾可獲準(zhǔn)在中國(guó)上市。

2000年7月4日上午8點(diǎn)30分，對(duì)于萬(wàn)艾可亦是個(gè)富有紀(jì)念意義的時(shí)刻。中國(guó)工程院院士、北大醫(yī)院男科病防治中心主任郭應(yīng)祿——開(kāi)出了萬(wàn)艾可在中國(guó)的第一張?zhí)幏健?/p>

“萬(wàn)艾可進(jìn)入中國(guó)，是一個(gè)里程碑式的事件?！痹诮邮堋缎旅裰芸凡稍L時(shí)，上海市第九人民醫(yī)院泌尿外科主任王忠教授說(shuō)，“它改變了一代人的思維方式。自此，在看待ED的問(wèn)題上，中國(guó)人不再認(rèn)為這是男人腎虧的表現(xiàn)，而是一種常見(jiàn)病?！?/p>

萬(wàn)艾可在中國(guó)上市之初，2001年到2003年，王忠在美國(guó)做博士后研究。接觸到呂福泰的一些研究成果。2003年，正逢王忠回國(guó)休假時(shí)，當(dāng)時(shí)的上海市醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科協(xié)會(huì)主任委員張?jiān)冀淌谂c輝瑞一起辦講座，請(qǐng)美國(guó)和加拿大專家來(lái)講課。因?yàn)檎也坏胶线m的翻譯人員，張?jiān)甲屚踔也┦繐?dān)任翻譯工作。兩場(chǎng)講述萬(wàn)艾可研究成果的專家講座，每場(chǎng)都吸引了五六十名專業(yè)醫(yī)師。隨后，輝瑞開(kāi)始組織全國(guó)范圍的巡回演講——青島、成都、廣州、深圳等地，都留下了王忠的足跡。在當(dāng)時(shí)的他看來(lái)，萬(wàn)艾可給中國(guó)的泌尿科、男科醫(yī)生帶來(lái)了全新的理念與方法，讓聽(tīng)眾眼前一亮。

之后，王忠不再僅僅擔(dān)任翻譯工作。作為男科專家，輝瑞延請(qǐng)他也擔(dān)任演講者。從2003年到2013年，王忠整整講述了十年。

王忠的講述工作，與作為醫(yī)生治病救人一樣重要。他在改變的，是國(guó)人的觀念。

盧慕峻告訴記者，萬(wàn)艾可進(jìn)入中國(guó)之前，許多ED患者羞于啟齒。有的人偷偷到地?cái)偂㈦娋€桿上貼著的非法廣告上尋找買各種所謂壯陽(yáng)藥的途徑。“如今這樣的現(xiàn)象大大減少了，但也不能說(shuō)完全沒(méi)有。”

王忠回國(guó)后，在給男科醫(yī)生做培訓(xùn)時(shí)，一個(gè)重要內(nèi)容就是如何應(yīng)對(duì)病人問(wèn)診時(shí)的吞吞吐吐。當(dāng)時(shí)，許多患者掛號(hào)求醫(yī)，卻王顧左右而言他，一會(huì)兒說(shuō)自己腎虛，一會(huì)兒說(shuō)自己沒(méi)有休息好，直到醫(yī)生開(kāi)藥方時(shí)，方才吐出自己的癥狀。而近些年，男科醫(yī)生們面對(duì)的，更多是比較坦誠(chéng)的患者，有的病患還會(huì)和自己的愛(ài)人一起看病。

盧慕峻向記者透露，萬(wàn)艾可最初進(jìn)入中國(guó)時(shí)，完全是按需服用。而如今，經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐，萬(wàn)艾可已經(jīng)實(shí)現(xiàn)規(guī)律用藥。用法就像高血壓患者吃降壓藥一般，長(zhǎng)期服用。1998年輝瑞推出萬(wàn)艾可后，一直采用100毫克鋁塑包裝，2015年推出了50毫克和25毫克的包裝規(guī)格。小包裝，某種程度上就是根據(jù)醫(yī)生處方，為便于規(guī)律用藥而做。

王忠告訴記者，如今的萬(wàn)艾可，在探索高血壓早期預(yù)防領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)?！癊D，有時(shí)候是高血壓的先兆，而長(zhǎng)期服用萬(wàn)艾可，可早期預(yù)防人體血管內(nèi)皮功能損害。”王忠說(shuō)。另外，已有一些研究表明，萬(wàn)艾可對(duì)治療肺動(dòng)脈高壓、女性子宮內(nèi)膜過(guò)薄等疾病有療效。未來(lái)的萬(wàn)艾可，前路更寬廣……

前不久，《新民周刊》記者曾探訪輝瑞制藥有限公司大連工廠。從2000年至今，這里生產(chǎn)的萬(wàn)艾可除了銷往中國(guó)市場(chǎng)以外，亦銷往日本、韓國(guó)等海外市場(chǎng)。從“海外仙丹”無(wú)跡可尋，到進(jìn)入中國(guó)生產(chǎn)，中國(guó)早已成為萬(wàn)艾可最大的市場(chǎng)。

2004年，萬(wàn)艾可作為ED治療的一線用藥列入《男子勃起功能障礙診治指南》，進(jìn)入零售渠道，在藥店建立了一個(gè)新品類——抗ED類藥物。

在萬(wàn)艾可進(jìn)入中國(guó)18年后，市面上各種合法的仿制藥亦不斷涌現(xiàn)。“萬(wàn)艾可的化學(xué)結(jié)構(gòu)公開(kāi)，仿制藥目前是允許的。但仿制到什么程度，工藝上講究到什么程度，還是各有不同的?！崩铄P說(shuō)。

作為原研藥，萬(wàn)艾可自然不懼競(jìng)爭(zhēng)?！霸兴幈仨毥?jīng)過(guò)成千上萬(wàn)種化合物的層層篩選和嚴(yán)格的臨床前和臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市，需要花費(fèi)15年左右的研發(fā)時(shí)間，往往還需花費(fèi)數(shù)億美元甚至更高的研發(fā)費(fèi)用，目前情況下只有大型跨國(guó)制藥企業(yè)才有能力研制?！北贝蟮谌t(yī)院男科中心主任姜輝說(shuō)，“而仿制藥，指的是與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應(yīng)證，可以在形狀、釋放機(jī)制、包裝和有效期等方面有所不同?！?/p>

除了面對(duì)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)，萬(wàn)艾可還必須面對(duì)山寨偽劣產(chǎn)品的侵襲。2013年，輝瑞對(duì)萬(wàn)艾可進(jìn)行了“變臉”處理——對(duì)包裝進(jìn)行了改版，新版底版還是采用藍(lán)色，Logo則采用銀白色，但從45度角去看則會(huì)變色，底版也會(huì)變作銀白色，具有激光全息防偽標(biāo)簽。