徐 兵，王 玉，程曉兵

(鹽城蘇海制藥有限公司 研發(fā)中心，江蘇 鹽城 224145)

1 引言

鹽酸多西環(huán)素又稱鹽酸脫氧土霉素，強(qiáng)力霉素[1-2]，是抗生素藥。有廣譜抗菌作用，用于革蘭氏陽性球菌和陰性桿菌引起的輕癥感染，也可用于恙蟲病等立克次體的感染，對(duì)阿巴疾痢及非典型性肺炎也有效。

目前鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)工藝主要以土霉素為主要原料，經(jīng)氯代、脫水，氫化、置換、精制而得[1]，鹽酸多西環(huán)素的脫水母液[3]是生產(chǎn)反應(yīng)的第2工序。脫水工藝分別以對(duì)甲苯磺酸(PSTA)為原料，經(jīng)置換后這種原料最終殘留在母液中，該步的反應(yīng)母液經(jīng)堿中和回收乙醇后，殘液中含有大量的高COD深色有毒廢液，成為重要的污染源[4]，因?yàn)閷?duì)甲苯磺酸除了具有磺酸基團(tuán)外，還有甲基官能團(tuán)，廢水酸性強(qiáng)，毒性大，可生化性差。

國內(nèi)有文獻(xiàn)[2]報(bào)道根據(jù)該廢水的特殊性，選用三烷基胺為絡(luò)合劑、正辛醇和磺化煤油為稀釋劑、氫化化鈉為反萃取劑，進(jìn)行萃取--反萃取實(shí)驗(yàn)研究，但因?yàn)閺?qiáng)力霉素生產(chǎn)過程中溶劑量非常大，1噸強(qiáng)力霉素產(chǎn)生12噸的脫水母液，而萃取劑量與母液用量達(dá)到1:1時(shí)才能有明顯的效果，這樣有機(jī)萃取劑的使用量也非常大，投資與成本都較高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

本技術(shù)是一種通過堿中和、轉(zhuǎn)化、過濾濃縮等分離技術(shù)聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)酸性有機(jī)芳香化合物從廢水中的有效分離并能循環(huán)套用的方法。首先在攪拌狀態(tài)下向廢水母液中加入強(qiáng)堿弱酸鹽中和后得到對(duì)應(yīng)的對(duì)甲苯磺酸鈉鹽，然后再通過酸化，過濾、提純得對(duì)甲苯磺酸，并將對(duì)甲苯磺酸循環(huán)重復(fù)使用。因?qū)妆交撬峁?yīng)緊張，回收利用后，不但減少廢水中污染物的排放量，使廢水具有可深化性，且大大降低了鹽酸多西環(huán)素的生產(chǎn)成本。

2 實(shí)驗(yàn)材料與方法

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及藥品

電動(dòng)攪拌器、電熱器、pH計(jì)、電子天平、水分儀、溫度計(jì)、三口燒瓶、冷凝管，及其他玻璃儀器若干，安捷倫液相色譜儀。

鹽酸多西環(huán)素轉(zhuǎn)化母液、氯化鈉及其他常用藥品。

2.2 對(duì)甲苯磺酸鈉的回收方法

①取脫水母液600 mL加強(qiáng)堿弱酸鹽堿中和后至pH值6～7，蒸餾回收乙醇至液溫80 ℃。②將殘液加入一定量的水③加入定量的活性炭脫色，脫色后的濾液用旋轉(zhuǎn)蒸餾器蒸干得對(duì)甲苯磺酸鈉鹽。

2.3 對(duì)甲苯磺酸的制備方法

①將對(duì)甲苯磺酸鈉加入一定量的無水乙醇中。②向?qū)妆交撬徕c乙醇溶液中加入定量的酸。③降溫至0 ℃開始保溫， 5h后直接過濾， 濾液加入定量的活性炭脫色。④將脫色后的濾液在小于60 ℃減壓濃縮。⑤等出現(xiàn)白色結(jié)晶時(shí)即停止?jié)饪s，冷卻后析出晶體，經(jīng)抽濾、減壓低溫(30～40 ℃)干燥即得對(duì)甲苯磺酸。

2.4 對(duì)甲苯磺酸的分析方法

2.4.1 對(duì)甲苯磺酸的含量分析[5]

分析條件：

島津液相色譜儀LC-20AT,配多波長(zhǎng)SPD-20A檢測(cè)器

甲醇(色譜純)，對(duì)甲苯磺酸、正四丁基溴化銨分析純。實(shí)驗(yàn)用水為二次蒸餾水。工業(yè)脫水母液鹽城蘇海制藥有限公司提供。

色譜條件

Kromasi-C18柱(250×4.6 mm)；流動(dòng)相為V(甲醇): V(0.01 mol/L正四丁基溴化銨溶液)=50:50；波長(zhǎng)：235 nm ；流速1 mL/min；柱溫：30 ℃。

樣品制備

采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的保留時(shí)間對(duì)樣品峰定性，采用外標(biāo)法用峰面積計(jì)算定量。依次配制不同濃度的對(duì)甲苯磺酸標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行分析，以質(zhì)量濃度(mg/L)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)繪制校準(zhǔn)曲線。

A: 準(zhǔn)確稱取對(duì)甲苯磺酸0.0100 g置于50 mL燒杯中，用水充分溶解并定容在100 mL容量瓶中，混勻，配成質(zhì)量濃度100 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)溶液，將用水逐級(jí)稀釋的標(biāo)準(zhǔn)工作液在上述色譜條件下進(jìn)樣10 μL，記錄譜圖，以峰面積y對(duì)甲苯磺酸進(jìn)樣濃度x作線性回歸，分別繪制兩條校準(zhǔn)曲線，回歸方程為：y=22.467x+0.5397，R2=0.9916。

B：準(zhǔn)確稱取含對(duì)甲苯磺酸的試樣0.0200 g于50 mL容量瓶中，移取2 mL ，定容至10 mL容量瓶中，取10μL進(jìn)樣。根據(jù)峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)回歸曲線方程，計(jì)算得出對(duì)甲苯磺酸含量。

2.4.2 脫水母液中對(duì)甲苯磺酸的含量分析

分別取生產(chǎn)中不同批次的鹽酸多西環(huán)素脫水母液，分析對(duì)甲苯磺酸含量在6.84%～8.63 %之間。平均含量在7%左右，根據(jù)公司月產(chǎn)鹽酸多西環(huán)素100噸計(jì)算，每天將產(chǎn)生脫水母液量約為36噸，每天的脫水母液中含有對(duì)甲苯磺酸5噸左右，若將對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行回收回用，不但能降低企業(yè)的生產(chǎn)成本、提高在同行中的競(jìng)爭(zhēng)力，緩解環(huán)保壓力。因此研究對(duì)甲苯磺酸的回收回用意義重大。

3 結(jié)果與討論

3.1 脫水母液中對(duì)甲苯磺酸鈉鹽的回收條件

強(qiáng)酸弱堿鹽試驗(yàn)條件優(yōu)化：經(jīng)強(qiáng)酸弱堿鹽中和后的母液蒸餾處理后的殘液，用活性炭脫色后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行濃縮得對(duì)甲苯磺酸鈉，但為了提高產(chǎn)品的產(chǎn)率，對(duì)工藝條件的參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化和篩選，如下圖所示：

圖1 保溫時(shí)間與回收對(duì)甲苯磺酸鈉量的關(guān)系

圖2 脫水母液體積與加入堿金屬鹽的量與回收對(duì)甲苯磺酸鈉的關(guān)系

取定量脫水母液進(jìn)行實(shí)驗(yàn)優(yōu)化，圖表數(shù)據(jù)顯示后的工藝參數(shù)如下：

(1)圖1中保溫時(shí)間選定4個(gè)參數(shù)進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證顯示時(shí)，保溫時(shí)間4 h產(chǎn)生的磺基水楊酸比保溫時(shí)間3h產(chǎn)生的量多2.8～3 g，且繼續(xù)保溫后5 h后，產(chǎn)生的對(duì)甲苯磺酸鈉量變化不大，因此確定保溫時(shí)間為4h。

(2)圖2中對(duì)甲苯磺酸鈉的回收量與強(qiáng)堿弱酸鹽的加入量影響很大，鹽量加入過多，產(chǎn)生的對(duì)甲苯磺酸鈉的含鹽量較多，含量偏低，當(dāng)加入量過少時(shí)，對(duì)甲苯磺酸鈉的量的回收量偏少。因此轉(zhuǎn)化母液體積與加入強(qiáng)堿弱酸鹽的量比值為15:1時(shí)，條件最佳。

3.2 對(duì)甲苯磺酸鈉鹽轉(zhuǎn)化成對(duì)甲苯磺酸的條件優(yōu)化

由于第一步回收的是對(duì)甲苯磺酸鈉鹽，只有將其轉(zhuǎn)化成對(duì)甲苯磺酸，才能用脫水制備工段形成11-α氯代甲烯土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽。因此考慮選擇溶媒及酸化條件、活性炭的脫色提高回收物質(zhì)的外觀及去雜，過濾后脫去溶媒得到成品，有關(guān)工藝要點(diǎn)如下：

3.2.1 酸化時(shí)溶媒的選擇及溫度的確定

由于對(duì)甲苯磺酸鈉及強(qiáng)堿弱酸鹽溶于水而不溶于乙醇，而其對(duì)應(yīng)的酸在乙醇中的溶解度很大，因此無水乙醇酸化反應(yīng)的溶媒，既能將其鈉鹽在酸性條件下轉(zhuǎn)化成酸，又能去除不溶于乙醇的雜質(zhì)鈉鹽。

將對(duì)甲苯磺酸鈉加入無水乙醇中，由于在無水乙醇中幾乎微溶，若溫度較高，酸化反應(yīng)很難進(jìn)行，經(jīng)篩選后，將酸化反應(yīng)溫度控制在0 ℃反應(yīng)。

3.2.2 酸用量及乙醇量、脫色時(shí)間、活性炭數(shù)量的確定

酸用量與乙醇用量緊密相連，酸用量過多，會(huì)導(dǎo)致整個(gè)體系乙醇酸濃度偏高，得到的對(duì)甲苯磺酸蒸不干，外觀差?；钚蕴康挠昧考懊撋珪r(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化后的對(duì)甲苯磺酸外觀和含量決定因素較大，由于各參數(shù)之間存在因果關(guān)系，我們對(duì)活性炭數(shù)量A脫色時(shí)間B酸用量C及乙醇用量D四因素采用正交試驗(yàn)來確定，每一因素取3水平，結(jié)果如表1及表2。

、

表1 正交試驗(yàn)L9(34)(50 g對(duì)甲苯磺酸鈉鹽)Table 1 orthogonal test L9(34)(50 g sulfo-sodium salicylate)

表2 數(shù)據(jù)分析Table 2 data analysis

從表2數(shù)據(jù)可知：按對(duì)甲苯磺酸得量作為評(píng)論標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)選A3(A1)B2C2D2，4因素從主至次水平為DCBA,產(chǎn)品含量作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)選A1B2C3D2，4因素從主至次水平為DBAC，其中C的影響因素最大，其余可認(rèn)為次要因素，綜合兩項(xiàng)分析，可選定最優(yōu)方案為A3B2C2D2，也即50 g對(duì)甲苯磺酸鈉鹽應(yīng)選用活性炭2.5 g、脫色時(shí)間30 min，酸用量30 mL，乙醇用量300 mL的酸化方案，最終總回收率達(dá)90%～95%。

3.2.3 回收對(duì)甲苯磺酸回用于合成11-α氯代甲烯土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽

表3 回收對(duì)甲苯磺酸回用于脫水物成鹽實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)Table 3 recovery of sulphide salicylic acid for hydrogenated salt test data

從表3數(shù)據(jù)可知：取等量同批11-α氯代甲烯土霉素合成[3]料液，用新對(duì)甲苯磺酸與回收對(duì)甲苯磺酸進(jìn)行成鹽，成鹽得到的11-α氯代甲烯土霉素對(duì)甲苯磺酸鹽的重量收率與質(zhì)量[6]兩者相當(dāng)。

本實(shí)驗(yàn)技術(shù)是一種通過堿中和、轉(zhuǎn)化、過濾濃縮等分離技術(shù)聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)酸性有機(jī)芳香化合物從廢水中的有效分離并能循環(huán)套用的方法。首先在攪拌狀態(tài)下向廢水母液中加入強(qiáng)堿弱酸鹽中和，然后再通過蒸餾、酸化，過濾、提純得對(duì)甲苯磺酸，并將對(duì)甲苯磺酸循環(huán)重復(fù)使用。通過小試、中試和試生產(chǎn)驗(yàn)證表明，該項(xiàng)技術(shù)工業(yè)化設(shè)備投資少、占地面積小、操作簡(jiǎn)便、能消耗小、技術(shù)成熟，回收回用率高等優(yōu)點(diǎn)，有效解決了強(qiáng)力霉素的清潔化生產(chǎn)和資源再生等問題。通過小試、中試和產(chǎn)業(yè)化大產(chǎn)生，運(yùn)行情況良好，形成了處理12000噸強(qiáng)力霉素脫水母液，并資源化利用對(duì)甲苯磺酸830噸，降低成本500多萬元，降低固廢轉(zhuǎn)移費(fèi)用400萬元左右。

4 結(jié)論

(1)鹽酸多西環(huán)素脫水母液，經(jīng)調(diào)節(jié)pH值將乙醇回收后，可將被轉(zhuǎn)化對(duì)甲苯磺酸鈉鹽酸化成對(duì)甲苯磺酸?；厥諏?duì)甲苯磺酸鈉的較佳方案為：將溫度升到45～50 ℃時(shí)保溫4 h后，且加入堿金屬鹽的量與脫水母液的體積比為15:1時(shí)，析出的對(duì)甲苯磺酸鈉達(dá)最大值，且通過回收鈉鹽后的母液套用，對(duì)甲苯磺酸鈉的回收率達(dá)95%～98%。

(2)將對(duì)甲苯磺酸鈉轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的較佳方案為：50 g對(duì)甲苯磺酸鈉鹽應(yīng)選用活性炭2.5 g、脫色時(shí)間30 min，酸用量30 mL，乙醇用量300 mL的酸化方案，最終總回收率達(dá)90%～95%

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會(huì). 中華人民共和國藥典[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1995:525-527.

[2] 張 凌.強(qiáng)力霉素生產(chǎn)廢水處理與資源化研究[D].鄭州：河南大學(xué)，2006.

[3] 江蘇科易達(dá)環(huán)?？萍加邢薰?鹽城蘇海制藥有限公司年產(chǎn)1000噸強(qiáng)力霉素和年產(chǎn)800噸果糖、300噸尿囊素、50噸右旋糖酐搬遷項(xiàng)目[OB/OL].[2015-01-09]. http://www.suhai.cc/mtzx1.asp?id=847.

[4] 王菊思，趙麗輝.芳香化合物生物降解性研究[J].環(huán)境學(xué)學(xué)報(bào)，1995，15(4):407-415.

[5] 趙學(xué)梅，邵 燕，陸朝陽，等.高效液相色譜法測(cè)定工業(yè)廢水中5-磺基水楊酸[J].光譜實(shí)驗(yàn)室，2012 , 29 (3) :1375-1378.

[6] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2010版二部.鹽酸多西環(huán)素[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010.