韓金濤，王秀麗，徐玉梅，孫啟霞，李旭坤

(山東省農(nóng)藥科學(xué)研究院 山東省化學(xué)農(nóng)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250100)

咪唑啉-2,4-二酮是一個(gè)五元含氮雜環(huán)化合物，其衍生物具有多種生物活性，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域[1-2]。Hydantocidin是從Streptomyces hygroscopicus SANK 63584的培養(yǎng)液中分離得到的具有咪唑啉-2,4-二酮結(jié)構(gòu)單元的螺核苷[3]，它對微生物、魚、小白鼠等低毒，在控制一年生雜草效果上與草甘膦相當(dāng)，作為除草先導(dǎo)化合物十分具有開發(fā)潛力，已有的構(gòu)效關(guān)系表明咪唑啉-2,4-二酮是發(fā)揮除草作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元之一[4]。在前期的工作中，我們合成并且發(fā)現(xiàn)了一些具有除草活性的含咪唑啉-2,4-二酮的脂類、?；孱愌苌颷5-7]。在以前的工作基礎(chǔ)上，根據(jù)電子等排原理，本文繼續(xù)開展含2-硫代-咪唑啉-4-酮的酰胺類化合物的合成工作(合成路線見Scheme 1)，制備得到了10個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的化合物，期望從中發(fā)現(xiàn)具有良好除草活性的農(nóng)用化合物。

Scheme 1 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器及其型號

儀器：Yanagimoto顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；Bruker DPX 300 MHz核磁共振儀(以DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu IR-435紅外光譜儀(KBr壓片法)；，主要化學(xué)試劑購自西亞化學(xué)試劑公司，純度為化學(xué)純。

1.2 芳基異硫氰酸酯的合成[8]

反應(yīng)過程：將取代胺(20mmol)加入到150mL三口燒瓶中，加入K2CO3(40mmol)，室溫下滴加20mL水和1.82g CS2的混合液，大約0.5h滴加完畢，通過薄層層析板跟蹤反應(yīng)，待原料消失后，將反應(yīng)溫度降至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加1.85g三聚氯氰(10mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)，滴加完畢反應(yīng)0.5h?；旌弦河?0%的NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH值>11，有機(jī)相用二氯甲烷萃取兩次，無水硫酸鈉干燥后過濾，旋干溶劑，通過柱層層析得到原料異硫氰酸酯。各個(gè)中間體的反應(yīng)條件及收率如表1所示。

表1 異硫氰酸酯的反應(yīng)條件及收率

1.3 3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的合成

以 3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的制備為例：在100m L三頸瓶中，加入0.064mol的甘氨酸4.8 g，0.065 mol的固體NaOH和50 mL蒸餾水，攪拌溶解均勻，滴加0.064mol的苯基異硫氰酸酯(7.62g的丙酮溶液)，30min滴加完畢，室溫下攪拌20 min后升溫到40～50℃繼續(xù)攪拌2 h，然后將反應(yīng)液倒入100 mL水中，輕輕晃動(dòng)后過濾除去不溶物。濾液用濃鹽酸調(diào)至pH值接近為1時(shí)有大量固體析出，析出的固體懸浮于160 mL 20%鹽酸中，加熱至110～115℃回流5～6h。用蒸餾裝置濃縮反應(yīng)液，放置冷卻過夜，析出固體，過濾后，用蒸餾水洗至中性，真空干燥后稱重得中間體3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮10.4g，收率84.5%。中間體的主要理化性質(zhì)及收率見表2。

表2 中間體的主要理化性質(zhì)及收率

1.4 目標(biāo)化合物的合成

酰氯的制備[9]：以2,4-二氯苯氧乙酰氯的制備為例：在 250 mL三徑燒瓶中，加入0.1mol 2,4-二氯苯氧乙酸(22g)，快速裝上回流冷凝管(帶干燥管)、溫度計(jì)和10% NaOH水溶液的氣體吸收裝置。磁力攪拌下加入40mL新蒸的二氯亞砜，油浴加熱回流至無氣體逸出，反應(yīng)體系為淡黃色澄清的粘性液體。趁熱把反應(yīng)液轉(zhuǎn)入100 mL圓底燒瓶中，待反應(yīng)液冷卻至室溫后，先用水泵減壓蒸出并回收過量的二氯亞砜。剩余物再用油泵減壓蒸餾，在10 mmHg壓力下收集144～146℃的餾分。得到23.6淡黃色粘稠液體，收率90%。

目標(biāo)物的制備：以1-(2,4-二氯苯氧乙酰基)-3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的合成為例：在裝有磁力攪拌、低溫溫度計(jì)、氯化鈣干燥管及恒壓滴液漏斗的100mL的三頸瓶中，加入3 mmol的2, 4-二氯苯氧乙酰氯(0.728 g)和15 mL的二氯甲烷，冰鹽浴冷卻至零攝氏度左右。攪拌下滴加3 mmol的中間體(H1, 3-苯基2-硫代-咪唑啉-4-酮)，6 mmol的三乙胺(0.6 g)和16 mL二氯甲烷混合液，30 min滴畢。撤除冰鹽浴，使反應(yīng)液慢慢回升到室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～5 h, TLC跟蹤反應(yīng)過程至酰氯反應(yīng)完畢。先用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次至堿性，然后用10 mL二氯甲烷萃取兩次，再用飽和食鹽水和蒸餾水各淋洗一次，所得有機(jī)相用無水NaSO4干燥過夜。過濾、減壓脫干溶劑，殘余物經(jīng)過重結(jié)晶提純的產(chǎn)品(V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1)，得到黃色油狀物0.91g ，收率80.2%。目標(biāo)化合物的主要理化性質(zhì)及收率見表3。

表3 目標(biāo)化合物的主要理化性質(zhì)及收率

目標(biāo)化合物的核磁、質(zhì)譜及紅外數(shù)據(jù)：

T1: 1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-苯基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300MH z):7.98～7.22(m,5H,Ph);7.32～6.73(m,3H,Ar),5.36(s,2H,OCH2);4.41(s,2H,NCH2);IR(KBr,ν/cm-1) : 1806,1782(C=S);1590,1502,1482(Ar),1021(Ar-OCH2);MS(ESI,m/z): 395[M+H]+,

418[M+Na]+.

T2:1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-甲氧基苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300MHz):7.85～7.13(m,4H,Ar);7.36～6.81(m,3H,Ar);5.36(s,2H,OCH2);4.54(s,2H,NCH2);4.26(s,3H,OCH3);IR(KBr,ν/cm-1):1820,1792(C=S);1595,1500,1484(Ar),1026(Ar-OCH2);MS(ESI,m/ z):426[M+H]+。

T3:1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-溴苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，H NMR(CDCl3,300MHz):7.86～7.12(m,4H,Ar);7.34～6.78(m,3H,Ar);5.36(s,2H,OCH2);4.54(s,2H,NCH2);IR (KBr,ν/cm-1):1810,1789 (C=S) ;1592,1510,1484(Ar),1024 (Ar-OCH2);MS(ESI, m/z): 475[M+H]+。

T4: 1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-氯苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300 MHz):7.88～7.22(m,4H,Ar);7.42～6.88(m,3H,Ar);5.40(s,2H,OCH2);4.62(s,2H,NCH2);IR(KBr,ν/cm-1):1816,1768(C=S);1582,1540,1464(Ar),1032(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):430[M+H]+。

T5: 1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-氟苯基)-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300 MHz):7.58～7.17(m,4H,Ar);7.39～6.78(m,3H,Ar);5.44(s,2H,OCH2);4.57(s,2H,NCH2);IR(KBr,ν/cm-1):1806,1760(C=S);1578,1533,1468(Ar),1028(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z): 414[M+H]+。

T6: 1-(2',4'-二氯苯氧乙酰基)-3-苯基-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300 MHz):7.96～7.25(m,5H,Ph);7.38-6.62(m,3H,Ar),5.26(s,2H,OCH2);4.51(m,1H,NCH);3.48(d,3H,CH3);IR(KBr,ν/cm-1) :2876(CH3);1806,1782(C=S);1590,1502,1482(Ar),1021(Ar-OCH2);MS(ESI, m/z):410[M+H]+。

T7: 1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-甲氧基苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR(CDCl3,300MHz):7.78～7.16(m,4H,Ar);7.32～6.92(m,3H,Ar);5.38(s,2H,OCH2);4.62(s,1H,NCH);4.28(s,3H,OCH3);3.42(d,3H,CH3);IR(KBr,ν/cm-1):2880(CH3),1818,1790(C=S);1592,1510,1480(Ar),1030(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):440[M+H]+。

T8: 1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-溴苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR (CDCl3, 300MHz):7.82～7.18(m,4H,Ar);7.34～6.94(m,3H,Ar);5.35(s,2H,OCH2);4.60(s,1H,NCH);4.34(s,3H,OCH3);3.44(d,3H, CH3);IR (KBr,ν/cm-1): 2892(CH3)，1816,1792(C=S);1594, 1500,1482(Ar), 1040(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):489[M+H]+。

T9:1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-氯苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR (CDCl3, 300MHz):7.78～7.14(m,4H,Ar);7.36～6.95(m,3H,Ar);5.35(s,2H,OCH2);4.58(s,1H,NCH);4.39(s,3H,OCH3);3.47(d,3H,CH3);IR (KBr,ν/cm-1): 2894(CH3)，1818,1792(C=S);1596,1500, 1480(Ar),1042(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):444[M+H]+。

T10:1-(2',4'-二氯苯氧乙?；?-3-(4'-氟苯基)-5-甲基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，1H NMR (CDCl3,300MHz):7.80～7.18(m,4H,Ar);7.37～6.89(m,3H,Ar);5.32(s,2H,OCH2);4.62(s,1H,NCH);4.35(s,3H,OCH3); 3.40(d,3H,CH3);IR (KBr,ν/cm-1): 2890(CH3)，1808,1788(C=S);1586,1510, 1480 (Ar),1046(Ar-OCH2); MS(ESI,m/z):428[M+H]+。

3 結(jié)果與討論

3.1 原料異硫氰酸酯的合成

異硫氰酸酯其通用的合成方法是芳胺或者脂肪胺與硫光氣(CSCl2)反應(yīng)得到產(chǎn)品。硫光氣是一種劇毒的揮發(fā)性液體，其生產(chǎn)、貯運(yùn)和使用都不安全，對環(huán)境的危害較大。近年來，非硫光氣合成法成了人們研究的重點(diǎn)，其中芳胺與二硫化碳和叔胺反應(yīng)先生成芳胺基二硫代甲酸鹽，再與氯代甲酸酯反應(yīng)制備異硫氰酸酯的方法應(yīng)用最為普遍[10]。然而此方法用到的氯代甲酸酯類化合物大部分易揮發(fā)，毒性較高，并且反應(yīng)收率較低，我們采用了三聚氯氰(TCT)取代氯代甲酸酯來制備異硫氰酸酯，避免了高毒原料的使用。為了較高收率得到異硫氰酸酯，我們以苯胺作為原料，考察了不同堿及其用量、反應(yīng)時(shí)間對收率的影響(見表4)。

表4 不同堿、反應(yīng)時(shí)間對異硫氰酸酯收率的影響

采用碳酸鈉和碳酸氫鈉作為堿，由于堿性弱，反應(yīng)不能夠進(jìn)行；采用氫氧化鈉、氫氧化鉀等強(qiáng)堿，部分苯胺轉(zhuǎn)化成了?；?，不能轉(zhuǎn)化成為異硫氰酸酯；采用2當(dāng)量的碳酸鉀作為堿，反應(yīng)3h后能高收率的得到目標(biāo)產(chǎn)物，制備的異硫氰酸酯在優(yōu)化條件下收率均在81%以上。

3.2 中間體及目標(biāo)物的合成

中間體的合成先將氨基酸制備成氨基酸鈉鹽，滴加異硫氰酸酯，有少量的異硫氰酸酯遇水可能會(huì)發(fā)生水解，因此需要過濾除去不溶解的雜質(zhì)，大部分異硫氰酸酯與氨基酸反應(yīng)生成硫脲，加入酸后回流進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)物。目標(biāo)化合物的合成需要中間體與酰氯進(jìn)行反應(yīng)，而酰氯的性質(zhì)比較活潑，容易發(fā)生水解、聚合等副反應(yīng)，因此反應(yīng)體系必須保持無水，所用溶劑需要除水，縛酸劑三乙胺需要蒸餾干燥后使用。

3.3 提純方法

原料異硫氰酸酯與起始原料苯胺都為液體，而異硫氰酸

酯性質(zhì)比較活潑并且沸點(diǎn)較高，蒸餾法難于高收率的得到純品，因此采用柱層析法對其進(jìn)行了分離；中間體3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮的極性較大，大部分原料反應(yīng)完全，采用重結(jié)晶手段便能得到純品；中間體與酰氯反應(yīng)生成目標(biāo)化合物，副產(chǎn)物很少，反應(yīng)充分，采用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶能夠得到純品，提純的目標(biāo)產(chǎn)物收率均在75%以上。

3.4 波譜分析

目標(biāo)化合物的波譜分析：苯環(huán)上的化學(xué)位移在7.50～6.80處出現(xiàn)多重峰，與苯氧乙酸的氧相連的亞甲基由于受到氧原子的誘導(dǎo)效應(yīng)，其化學(xué)位移出現(xiàn)在5.36處，表現(xiàn)為單峰；咪唑啉酮環(huán)上的次甲基受到“氮”原子的誘導(dǎo)效應(yīng)出現(xiàn)在4.68處；T系列目標(biāo)化合物化合物的特征官能團(tuán)在紅外光譜中表現(xiàn)突出。1792～1730 cm-1，1734～1719 cm-1之間有較強(qiáng)的2-硫代咪唑啉-4-酮C=O，C=S伸縮振動(dòng)吸收峰； 1593～1420 cm-1之間有苯環(huán)骨架的伸縮振動(dòng)吸收峰； 1105～1014 cm-1之間有芳氧亞甲基 (ArOCH2)烷氧基的特征吸收峰。

4 結(jié)論

以芳香胺為起始原料制備了5個(gè)不同取代基的異硫氰酸酯，采用催化劑替代傳統(tǒng)的反應(yīng)條件，摸索了堿的用量及反應(yīng)時(shí)間對收率的影響，取代異硫氰酸酯的收率均在80%以上；氨基酸與異硫氰酸酯反應(yīng)制備了10個(gè)新型中間體3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，測定了其理化性質(zhì)，通過條件優(yōu)化，中間體的收率在80%以上；3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮與取代酰氯反應(yīng)制備了10個(gè)結(jié)構(gòu)全新的目標(biāo)化合物1-苯氧乙?；?3-芳基-2-硫代-咪唑啉-4-酮，目標(biāo)化合物收率均在75%以上，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了1H NMR、IR和質(zhì)譜鑒定，為下一步的除草活性測試提供了基礎(chǔ)。

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