鄧瓊瓊 王敏哲（通訊作者）

（1新疆醫(yī)科大學(xué) 新疆 烏魯木齊 830000）

（2新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 新疆 烏魯木齊 830000）

RBP4是體內(nèi)負(fù)責(zé)結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A視黃醇類活性代謝物的一類蛋白質(zhì)。Yang等[1]與2005年通過基因芯片技術(shù)鑒定出一種新的細(xì)胞因子--RBP4,一種新的參與胰島素抵抗（IR）的脂肪細(xì)胞因子，在2型糖尿?。═2DM）及其并發(fā)癥、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等多種疾病的發(fā)病過程中具有重要的作用。本文對(duì)RBP4與IR及相關(guān)疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1.RBP4概述

RBP4是視黃醇類結(jié)合蛋白家族中的一員，相對(duì)分子質(zhì)量為21kD，基因由181個(gè)氨基酸組成。當(dāng)RBP4釋放入血后，通過與視黃醇和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以1:1:1的比例相結(jié)合成三元復(fù)合物，最后通過腎臟排出體外。

2.RBP4與T2DM的相關(guān)性研究

2.1 RBP4與IR

Yang[1]等研究表明，IR小鼠血清 RBP4水平顯著升高，且IR越高，RBP4水平就越高。在一些人體試驗(yàn)中也顯示：IR個(gè)體RBP4水平是增高的[2]。目前已有多項(xiàng)試驗(yàn)在研究RBP4參與IR的機(jī)制，可能是RBP4通過直接誘導(dǎo)肝臟磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因，使周圍組織對(duì)糖的攝取和利用減少，同時(shí)使肝糖輸出增加而促使IR的發(fā)生。

2.2 RBP4與糖脂代謝障礙

有研究顯示，處于炎癥狀態(tài)的脂肪細(xì)胞RBP4水平升高，并進(jìn)一步干擾胰島素受體的信號(hào)傳導(dǎo)過程，導(dǎo)致外周組織對(duì)葡萄糖的利用下降，進(jìn)而脂肪細(xì)胞釋放過多的TG，并引起糖、脂代謝的紊亂。Park等[3]研究了1406例T2DM患者，發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平和多種糖類代謝指標(biāo)密切相關(guān)。此外，Wang等[4]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清RBP4水平的升高與TG和膽固醇（TC）呈正相關(guān)。Berry等[5]發(fā)現(xiàn)，RBP4濃度升高后，可通過Jak激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)級(jí)聯(lián)反應(yīng)影響糖脂代謝。

2.3 RBP4與T2DM大血管病變

2.3.1 腦梗死 有研究表明T2DM患者并發(fā)腦卒中的概率是單純腦卒中的4～8倍。還有學(xué)者將RBP4作為T2DM合并腦梗死的預(yù)測(cè)因子[6]。在T2DM合并急性腦梗死患者的治療研究中顯示：這就提示降低血清RBP4水平是改善IR或治療IR相關(guān)疾病的有效方法。

2.3.2 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是T2DM主要的大血管病變之一。研究顯示，在T2DM患者中，RBP4水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度具有正相關(guān)性，同時(shí)與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，說明RBP4可能參與糖尿病血管并發(fā)癥的早期階段。

2.4 RBP4與T2DM微血管病變

2.4.1 糖尿病性腎?。―iabetic nephropathy, DN） DN是糖尿病最主要的微血管病變、是終末期腎功能衰竭的主要原因之一，Ziegelmeier等[7]報(bào)道顯示，在DN早期患者的血清RBP4水平即增加，而且在終末期腎病中，RBP4水平明顯增加。但也有不少學(xué)者研究顯示，血清RBP4濃度的變化是由于腎功能減退引起，而非T2DM特有的表現(xiàn)。Henze等[8]通過分析腎小球?yàn)V過率相近的T2DM患者與非T2DM患者的血清RBP4水平，證實(shí)T2DM患者的血清RBP4與糖尿病本身無顯著相關(guān)性，僅與腎功能相關(guān)。因此血清RBP4濃度能否作為DN的危險(xiǎn)因素仍有待進(jìn)一步研究。

2.4.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy, DR）DR是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。慢性炎癥通過影響IR可加速DN的進(jìn)展。Farjo等[9]研究發(fā)現(xiàn)RBP4是一種參與炎癥反應(yīng)的因子，可增強(qiáng)促炎信號(hào)的細(xì)胞傳導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)白細(xì)胞聚集，對(duì)視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起炎癥反應(yīng)，并對(duì)修復(fù)功能造成破壞。但研究結(jié)果尚有爭(zhēng)議，還需要更多的研究來證明RBP4在DR中的作用。

3.RBP4與非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）

NAFLD的發(fā)生、發(fā)展與IR、肥胖、高脂血癥、糖尿病等有關(guān)。關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前廣泛認(rèn)同“二次打擊”的假說，而IR貫穿于“二次打擊”的始終[1]。RBP4是與IR密切相關(guān)的脂肪因子，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，RBP4在 NAFLD 患者血清中呈現(xiàn)高水平[10]。但也有與之相反的結(jié)果[11]上述研究結(jié)果的差異可能與種族間的差異及基因變異有關(guān)，未知因素也可能混雜其中，還需繼續(xù)研究尋求原因以作出合理的解釋。

4.RBP4與多囊卵巢綜合癥(Polycystic ovary syndrome，PCOS)

PCOS是一種以女性生殖功能障礙和糖代謝異常異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，常見表現(xiàn)為持續(xù)性無排卵、雄激素過多及IR。有研究[12]通過分析發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清RBP4水平高于正常組；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，肥胖或超重的 PCOS患者，血清RBP4濃度高于體重正常的PCOS患者，由此認(rèn)為，RBP4是聯(lián)系脂肪組織和PCOS患者IR的一個(gè)因子。

綜上所述，RBP4可能是通過IR和調(diào)節(jié)糖脂代謝等途徑，間接或直接作用于多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。但是，目前對(duì)RBP4的研究仍然存在較多的問題，仍需進(jìn)一步的研究，如RBP4參與IR的詳細(xì)機(jī)制，以及RBP4與其他脂肪因子之間相互作用的機(jī)制等，需要更多的學(xué)者進(jìn)行進(jìn)一步的探索和分析。通過對(duì)RBP4的深入研究，有望在T2DM及其并發(fā)癥、NAFLD、PCOS等疾病的早期預(yù)防、診斷、預(yù)后評(píng)估中起到關(guān)鍵作用，并為相關(guān)治療提供新的方向和思路。

[1]Yang Q，Graham TE，Mody N，et al．Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］．Nature，2005，436(7049): 356-362．

[2]董閃閃,張力輝,王綿,等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平變化及影響因素的研究[J].中國(guó)糖尿病雜志,2013,21(12):1063-1065.

[3]Park H，Green MH，Shaffer ML．Association between serum retinol-binding protein 4 concentrations and clinical indices in subjects with type 2 diabetes:a meta-analysis［J］.J Hum Nutr Diet，2012，25(4):300-310.

[4]Wang MN，Han YB，Li Q，et al．Higher serum retinol binding protein 4 may be a predictor of weak metabolic control in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］．J Int Med Res，2012，40(4):1317-1324.

[5]Berry DC，Noy N．Signaling by vitamin A and retinolbinding protein in regulation of insulin responses and lipid homeostasis［J］. Biochim Biophys Acta，2012，1821(1):168-176．

[6]張璽，王宏，賈瑞超.等.2型糖尿病合并腦梗死患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平及其臨床意義[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014,17（11）:1342-1345.

[7]Ziegelmeier M, Bachmann A, Fasshauer M, et al. Serum levels of adipokine retinol-binding protein-4 in relation to renal function [J]. Diabetes Care, 2007, 30(10): 2588-2592.

[8]Henze A, Frey SK, Raila J, et al. Evidence that kidney function but not type 2 diabetes determines retinol-binding protein 4 serum levels[J].Diabetes,2008,57(12):3323-3326.

[9]Farjo KM, Farjo RA, Halsey S, et al. Retinol-binding protein 4 induces inflammation in human endothelial cells by an NADPH oxidase-and nuclear factor kappa B-dependent and retinol-independent mechanism [J].Mol cell Biol, 2012,32(24):5103-5115.

[10]游國(guó)平. 二甲雙胍或飲食干預(yù)對(duì)NAFLD大鼠肝臟脂聯(lián)素及其受體表達(dá)的影響[D].福建醫(yī)科大學(xué),2014,15-16.

[11]張?chǎng)? T2DM患者合并NAFLD的危險(xiǎn)因素分析及其機(jī)制探討[D].河北醫(yī)科大學(xué),2011,20-23.

[12]李衛(wèi)平.視黃醛結(jié)合蛋白4（RBP4）與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[D].重慶醫(yī)科大學(xué),2007,18-20.