汪麗俐 楊 斌
玫瑰糠疹(pityriasis rosea, PR)是一種病因尚未明確的炎癥性、自限性紅斑鱗屑性皮膚病。PR在1789年首次被報道,后被法國皮膚病學家Camille Melchior Gibert在1860年命名并沿用至今[1,2]。同其它紅斑類皮膚病相比,PR是史上最長時間被懷疑與感染相關,但尚未被完全證實的一種疾病。
PR多發(fā)生于20歲到40歲的青壯年人群,春秋季多發(fā),無明顯性別差異,5%的患者起疹前可有感冒樣的前驅癥狀,在母斑發(fā)生后1~2周,軀干、四肢可出現(xiàn)大量子斑,沿皮紋走向,表現(xiàn)出圣誕樹征象,整個病程持續(xù)6~8周左右。除了皮膚表現(xiàn),未檢測到有其他臟器損傷。PR在社區(qū)和部隊有群集發(fā)生的報道,但未見有大范圍的爆發(fā)報道。PR在孕婦和骨髓移植患者中發(fā)病率較高。PR發(fā)病后一般不復發(fā),有統(tǒng)計研究報道,PR的復發(fā)率在3%左右,平均間隔周期為4年[1-3]。因此,根據(jù)以上臨床和流行病學特點,研究者推測,PR很大可能與病毒感染相關,且有研究表明,使用抗病毒藥物如阿昔洛韋等能縮短病程,各種病毒如科薩奇病毒、EB病毒、小核糖核酸病毒均曾被懷疑與PR感染可能相關,但研究結果均未能證實[4]。近年來,關于玫瑰糠疹與玫瑰疹病毒屬人皰疹病毒6和7型的研究較為深入[5]。
玫瑰疹病毒屬(roseolovirus)包括人皰疹病毒6A、6B和7型(HHV6A、HHV6B和HHV7)三種病毒。HHV6A、HHV7分別于1986年[6]和1990年[7]從人的淋巴細胞中分離得到,兩種病毒的基因結構、氨基酸序列和假定蛋白功能比較均具有很大的相似性,檢測時DNA探針可發(fā)生交叉雜交。人皰疹病毒6B型(HHV6B)于1988年在同樣的情況下被發(fā)現(xiàn)[8,9],過去一直認為HHV6A和HHV6B為HHV6的兩種突變型,直至2014年,各種研究結果證實HHV6A和HHV-6B為兩種不同的病毒型[10]。
HHV6A、HHV6B和HHV7均為有包膜的雙鏈DNA病毒,直徑160~200 nm,他們均屬玫瑰疹病毒屬,后經(jīng)基因組分析證實HHV6A、HHV-6B和HHV7與巨細胞病毒(CMV)具有基因同源性,均屬于β皰疹病毒亞科。
HHV6B和HHV7在人群中抗體陽性率很高,人類幾乎在幼兒階段全部被感染,其中HHV6B較早,在6個月到1歲左右,而HHV7稍晚,傳播途徑尚不完全清楚。HHV6B和HHV7感染人體后,可長期潛伏在體內(nèi),潛伏部位可能是唾液腺或單核細胞等。當人體免疫系統(tǒng)受到抑制時能被再激活,如妊娠、骨髓移植、HIV感染等。HHV6A的感染率可能也相當高,但是至今沒有明確的研究數(shù)據(jù)[11]。
已經(jīng)證實與玫瑰疹病毒屬感染相關的疾病有:幼兒急疹、發(fā)熱、癲癇、輕癥的呼吸道和消化道癥狀、血小板減少癥、腦炎、肝炎、直腸炎、藥物超敏反應綜合征等[11]。
1997年,意大利Drago和他的研究團隊[12,13]的研究成果打開了PR和 HHV7研究的先河。他們首次在Lancet發(fā)表文章報道:在所有12例PR患者皮損、血漿、和外周血單核細胞(PBMC)中通過巢式PCR的方法檢測到HHV7基因片段。另外,他們還報道,通過用SupT1細胞與患者PBMC共培養(yǎng)出現(xiàn)了細胞毒反應,并且在培養(yǎng)的上清液中用電鏡發(fā)現(xiàn)了疑似皰疹病毒顆粒。因此,他們認為HHV7導致PR或至少與PR發(fā)病相關。
繼Drago之后,陸續(xù)有相關研究報道:1999年Yasukawa等[14]用PCR的方法檢測了14例PR患者和15名健康對照者血PBMC中的HHV6DNA,他們發(fā)現(xiàn):14例PR患者中6例陽性,而15名健康對照者均未發(fā)現(xiàn)有HHV6DNA陽性,因此他們認為PR的發(fā)病與HHV6的再激活感染有關。
2002年,日本學者Watanabe等[15]用同樣的方法檢測了14例PR患者的皮損、正常皮膚、PBMC、血清和唾液腺里面HHV7、HHV6和CMV的DNA,結果顯示HHV7陽性率皮損(93%)、正常皮膚(86%)、PBMC(83%)、血清(100%)、唾液腺(100%);HHV6陽性率皮損(86%)、正常皮膚(79%)、PBMC(83%)、血清(88%)、唾液腺(80%),CMV沒有被發(fā)現(xiàn);另外,他們用原位雜交的方法在PR患者皮損血管和附屬器周圍檢測HHV7和HHV6的mRNA,發(fā)現(xiàn)率分別是100%和75%,但正常對照組和銀屑病皮損組陽性率均只有13%;但他們用電鏡觀察未能發(fā)現(xiàn)有皰疹病毒顆粒。他們認為PR與HHV7和HHV6感染相關。
2005年,Drago團隊成員Broccolo等[16]用實時定量PCR的方法測量了31例PR患者、12例其他皮炎類疾病患者及36名捐血者血漿和PBMC的HHV6、HHV7病毒載量,以及里面的15例成年PR患者和12例其他皮炎類疾病患者的皮損里面的HHV6、HHV7病毒載量發(fā)現(xiàn):HHV6和HHV7 DNA在PR患者血漿中的陽性率分別是16%和39%,炎癥性疾病組和捐血組均為0%;HHV6和HHV7 DNA在PR患者PBMC中的陽性率分別是84%和90%,但炎癥性疾病組和捐血組分別為33%、75%和36%和81%;且HHV7病毒血癥與PBMC中的病毒載量相關,與系統(tǒng)癥狀亦相關;HHV6和HHV7 DNA在PR患者皮損中的陽性率分別是58%和83%,但炎癥性疾病組為8%和0%?;颊逷BMC中的HHV7的病毒載量較對照組高,HHV6則沒有。他們用免疫組化的方法檢測了PR患者皮損中HHV6和HHV7 的病毒抗原發(fā)現(xiàn)陽性率分別為17%和67%,對照組為0%;他們認為PR的發(fā)病與HHV7的激活相關,和HHV6的相關程度較HHV7小些。
2008年,土耳其學者Kirac等[17]用PCR的方法檢測了25例PR患者和25名志愿者血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗體以及皮損和血清中的HHV6和HHV7 DNA,結果發(fā)現(xiàn):血清HHV6 和HHV7的IgM和IgG抗體PR患者和對照組無差異性,但皮損和血清中的HHV6和HHV7 DNA均有明顯差異,尤其以HHV7 DNA差異性為最顯著,皮損的陽性率達48%。因此,他們認為一部分土耳其人群的PR發(fā)病與HHV6感染、特別是HHV7相關。
但是,也有不少研究報道認為PR與HHV7和HHV6感染不相關。1999瑞士學者Kempf等[18]用巢式PCR和免疫組化兩種方法檢測了13例PR患者皮損和14名正常對照組皮膚,發(fā)現(xiàn)兩組陽性率分別是8%和14%,PR組的HHV7的陽性率甚至低于正常對照組,因此,他們認為HHV7和PR無關。2000年,日本Kosuge等[19]用PCR方法檢測了PR組和其它皮膚病對照組血PBMC中HHV7 DNA和HHV6 DNA,結果發(fā)現(xiàn)30例PR患者13例(43%)HHV7 DNA陽性,25名對照組14名(56%)HHV7 DNA陽性;29例PR患者6例(21%)HHV6 DNA陽性,23名對照組9名(39%)HHV6DNA陽性,統(tǒng)計均沒有差異性;另外,他們還用間接免疫熒光的方法檢測了PR患者血清中HHV7和HHV6抗體的滴度,發(fā)現(xiàn)24份患者血清中有2例患者出現(xiàn)了HHV7抗體滴度至少4倍上升,5例出現(xiàn)了4倍的下降;2例患者出現(xiàn)了HHV6抗體滴度4倍上升,6例出現(xiàn)了4倍的下降;大部分患者未出現(xiàn)明確的滴度上升。因此,他們認為HHV7 和HHV6與部分病人的PR發(fā)病可能相關,但其它致病原因可能存在。2000年意大利Offidani等[20]用PCR的方法檢測了12例玫瑰糠疹患者的唾液、PMBC、尿液及皮屑中HHV7 DNA, 5例女性患者的唾液患者中發(fā)現(xiàn)了HHV7 DNA(42%);他們還檢測了20名健康對照組的唾液、血清、PMBC、尿液中HHV7 DNA,僅在14名對照組的唾液中發(fā)現(xiàn)了HHV7 DNA(70%)。因此,他們認為HHV7和PR的發(fā)病不相關。2001年,臺灣學者Wong等[21]用PCR的方法檢測24例PR患者和20例其它皮膚病對照組皮損中的HHV7 DNA和HHV6 DNA,未能在兩組中發(fā)現(xiàn)有HV7 DNA和HHV6 DNA?;颊呓M皮損病毒培養(yǎng)亦未能發(fā)現(xiàn)有HHV病毒。2001年,香港學者Chuh等[22]研究了15例PR患者和15名健康對照者,他們用PCR的方法檢測15例PR患者急性期和恢復期血漿中的HHV7 DNA和HHV6 DNA,未能發(fā)現(xiàn)有PR患者血漿中有HHV7 DNA和HHV6 DNA;7例急性期患者和5名對照者血PBMC中檢測到HHV7 DNA, 3例急性期患者和1名對照者血PBMC中檢測到HHV6 DNA,但統(tǒng)計學均未發(fā)現(xiàn)差異性;另外,他們在13例急性期患者和13名對照組血清中發(fā)現(xiàn)有抗HHV6 抗體;他們在所有15例急性期患者和15名對照組血清中發(fā)現(xiàn)有HHV7抗體。因此,他們認為PR與HHV7和HHV6感染無關。同年,他們[23]用PCR的方法未能在3例兒童PR患者的血漿中發(fā)現(xiàn)HHV7 DNA,僅在1例患者血PMBC中檢測到HHV7 DNA。
查閱總結近30年國內(nèi)外玫瑰糠疹發(fā)病與玫瑰疹病毒屬感染的相關文獻,我們發(fā)現(xiàn):不同地區(qū)人群玫瑰疹病毒屬感染率存在差異,人皰疹病毒6、7型感染與PR發(fā)病相關研究多集中在意大利、日本、中國香港。另外,過去一直認為HHV6A和HHV6B為HHV6的兩種突變型,無分開檢測HHV6A和HHV6B與PR發(fā)病的相關性報道。認為HHV6和HHV7感染與PR相關的文獻報道主要集中在意大利Drago團隊,他們在1997年首次在Lancet發(fā)表文章認為PR與HHV7相關,后陸續(xù)至今均有相關文章發(fā)表。 Drago團隊對PR和HHV6、7的相關性做了大量研究,他們始終認為PR與HHV7和HHV6感染相關,認為實驗結果的分歧可能是由于實驗方法不同和敏感性較低導致,另外他們認為使用蠟塊保存的組織作為實驗樣本亦對結果存在影響。
通過閱讀總結文獻和結合筆者的臨床經(jīng)驗,我們認為:結合PR的臨床發(fā)病特點及目前存在的關于PR的病因學和免疫學方面的研究結果,PR最大可能和病毒感染相關,但究竟是與感染直接相關還是和與病毒攜帶的抗原誘發(fā)的免疫反應相關還需要進一步研究證實;而相關的病毒究竟是不是HHV6A、HHV6B或HHV7還需要更大樣本和更先進的實驗方法來進一步研究證實。