（1徐州醫(yī)科大學(xué) 江蘇 徐州 221000）

（2南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 江蘇 南通 226001）

王莉1 王恩浩2 盧志超2 陳易尋2 謝璇（通訊作者）1

肝細(xì)胞癌是癌癥相關(guān)疾病致死的最常見(jiàn)原因之一。目前國(guó)內(nèi)外肝細(xì)胞癌的發(fā)病率穩(wěn)步提升，有超過(guò)三分之二的患者在疾病晚期才被診斷，加上傳統(tǒng)的放化療效果并不顯著，因此，肝細(xì)胞仍然是全球主要的醫(yī)療保健問(wèn)題。

隨著第一個(gè)多酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼問(wèn)世，使晚期肝細(xì)胞癌患者的總體生存率得到改善。索拉菲尼通過(guò)伴隨靶向癌細(xì)胞中的多種致癌信號(hào)分子以及腫瘤微環(huán)境起作用。最近，一項(xiàng)隨機(jī)III期研究評(píng)估了靶向VEGFR1-3，F(xiàn)GFR1-4，PDGFR，RET和KIT的多酪氨酸激酶抑制劑樂(lè)伐替尼與索拉非尼的治療效果[1]。盡管非選擇性患者的樂(lè)伐替尼的TTP顯著增加，但總生存期卻使相似的。到目前為止，沒(méi)有后期生物標(biāo)志物能夠可靠地確定對(duì)活性化合物反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。除了缺乏對(duì)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵分子驅(qū)動(dòng)因素的了解以及缺乏對(duì)患者選擇的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記之外，化合物的低估肝臟毒性或不足的抗腫瘤效力是最常見(jiàn)的失敗原因。

近年來(lái)，一些研究表明分子改變和亞型在肝細(xì)胞癌患者亞群中可能是重要的，并且針對(duì)這些蛋白質(zhì)的分子靶向藥物是可用的。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的背景下，早期臨床研究和最近的II期和III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)在預(yù)選和富集的肝細(xì)胞癌患者中進(jìn)行。在RAS突變的肝細(xì)胞癌中，一項(xiàng)試驗(yàn)驗(yàn)證了雷莫替尼和索拉非尼（約6%的病例）未能達(dá)到其主要終點(diǎn)[2]。然而，該試驗(yàn)篩選了肝細(xì)胞癌患者血漿中的KRAS突變，而沒(méi)有將這些結(jié)果直接與腫瘤分析相關(guān)聯(lián)，這可能導(dǎo)致結(jié)果高估突變頻率。該試驗(yàn)選擇了在索拉非尼下進(jìn)展的晚期肝細(xì)胞癌患者根據(jù)CMET表達(dá)升高通過(guò)免疫組織化學(xué)用C-MET抑制劑TIVANTINIB治療。值得注意的是，這種情況下的缺失效應(yīng)部分可以解釋為T(mén)IVANTINIB活性在肝細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌中獨(dú)立于MET信號(hào)傳導(dǎo)，因此，在免疫組織化學(xué)中通過(guò)CMET表達(dá)富集可能不是合適的選擇標(biāo)準(zhǔn)。MET在DNA水平上的突變?cè)诟渭?xì)胞癌中幾乎不存在，MET擴(kuò)增很少見(jiàn)（低于肝細(xì)胞癌的3%）并且MET在蛋白質(zhì)水平上的過(guò)度表達(dá)不等于致癌基因成癮[3]。正如在其他實(shí)體惡性腫瘤中所見(jiàn)，大多數(shù)肝細(xì)胞癌具有平均20～60個(gè)蛋白改變突變，影響8～11個(gè)主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑和生物過(guò)程。結(jié)果還顯示肝細(xì)胞癌中遺傳改變的譜是相當(dāng)不均一的，并且在TERT，P53，WNT/CTNNB1，RAS/MAPK的啟動(dòng)子區(qū)以及涉及染色質(zhì)修飾，泛素化的細(xì)胞過(guò)程的成員中描述了最豐富的遺傳改變和氧化應(yīng)激。然而，在其他實(shí)體惡性腫瘤（BRAF突變，EGFR突變，ERBB2擴(kuò)增，ALK易位等）中存在的一些已知的可藥用靶標(biāo)在肝細(xì)胞癌中很少或不受影響。因此，我們?nèi)匀蝗狈﹃P(guān)于晚期腫瘤階段的可行突變的確切頻率和相關(guān)性的重要信息，這主要是由于該患者子集中沒(méi)有腫瘤活檢。

最近研究的結(jié)果和新一代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，提供了前所未有的深度和分辨率，預(yù)測(cè)基因組技術(shù)將在臨床腫瘤學(xué)中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。此外，腫瘤細(xì)胞群內(nèi)罕見(jiàn)遺傳改變的分子解剖以及腫瘤的細(xì)胞組成和相應(yīng)的腫瘤微環(huán)境（所謂的CYBERSORTING）可能有助于選擇可能受益于特定（免疫）-腫瘤干預(yù)的患者。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，迫切需要系統(tǒng)的和標(biāo)準(zhǔn)化的來(lái)自肝細(xì)胞癌患者的組織/血液標(biāo)本（例如臨床試驗(yàn)中的強(qiáng)制性和順序活檢）用于隨后的前瞻性分子分析，以最終改善肝癌患者的診斷和治療。

[1] Cheng A-L,Finn RS,Qin S,Han K-H,Ikeda K,Piscaglia F,et al.Phase III trial of lenvatinib (LEN) vssorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC).Journal of Clinical Oncology 2017; 35: 4001-4001.

[2] Llovet JM,Merle P,Weiss KH, Yau T,Ross PJ,Mazzaferro V,et al.Phase Ⅱ Studies withRefametinib or Refametinib Plus Sorafenib in Patients with Mutant RAS Hepatocellular Carcinoma (HCC).Hepatology AASLD Meeting Supplement 2016;64; Abstract 1237:601-810.

[3] Schulze K,Imbeaud S,Letouze E,Alexandrov LB,Calderaro J,Rebouissou S,et al.Exomesequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutictargets.Nature genetics 2015;47:505-511.