張志強(qiáng)

神經(jīng)影像學(xué)是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究中最為廣泛深入的領(lǐng)域，根據(jù)成像模態(tài)可以分為結(jié)構(gòu)性成像和功能成像。前者是以CT、MRI等對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像的技術(shù)；后者是對(duì)神經(jīng)功能進(jìn)行描繪的成像技術(shù)，與結(jié)構(gòu)性成像相比，不僅可以提供更加豐富的信息，從腦活動(dòng)局域性質(zhì)到網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)全面描述神經(jīng)功能，而且在臨床應(yīng)用方面可以檢出功能性疾病和精神病病因并評(píng)價(jià)神經(jīng)功能，彌補(bǔ)結(jié)構(gòu)性成像的不足，還可以廣泛應(yīng)用于認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)等基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，成為腦科學(xué)研究的主要工具［1］。

功能神經(jīng)影像學(xué)涵蓋的成像技術(shù)和指標(biāo)較結(jié)構(gòu)性影像學(xué)更加豐富，功能神經(jīng)影像學(xué)按照原理可以分為3種類型：一是直接測(cè)量神經(jīng)電活動(dòng)或電磁活動(dòng)，如腦電圖（EEG）、事件相關(guān)電位（ERP）、視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）和腦磁圖（MEG）等；二是通過(guò)測(cè)量神經(jīng)物質(zhì)代謝以反映腦活動(dòng)，如PET和磁共振波譜（MRS）等；三是測(cè)量間接反映腦活動(dòng)的血氧代謝，如PET、SPECT、fMRI和生物光學(xué)成像等，尤以第3種技術(shù)的臨床應(yīng)用最為廣泛，即多模態(tài)MRI和核素顯像。核素顯像中PET顯像通過(guò)多種示蹤劑對(duì)腦組織灌注、葡萄糖和氧代謝、多種神經(jīng)受體活動(dòng)進(jìn)行成像；SPECT顯像測(cè)量腦組織灌注。與之相比，多模態(tài)MRI具有無(wú)創(chuàng)性、簡(jiǎn)便、信息更加豐富等優(yōu)點(diǎn)，可以測(cè)量腦組織灌注［如動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）、基于T2的動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像（DSC?PMI）、基于 T1的 動(dòng) 態(tài) 對(duì) 比 增 強(qiáng) MRI（DCE?MRI）］和 代 謝（MRS、氧代謝分?jǐn)?shù)、氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移和鐵代謝），并通過(guò)反映水分子活動(dòng)進(jìn)行擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）。目前，臨床應(yīng)用最廣泛的是血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD?fMRI）。本文以BOLD?fMRI為主線，介紹功能神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展史，歸納功能神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展規(guī)律并對(duì)未來(lái)進(jìn)行展望。

一、功能神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展史

盡管對(duì)神經(jīng)科學(xué)相關(guān)現(xiàn)象的探索和認(rèn)識(shí)可以追溯至遠(yuǎn)古，但現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的歷史卻較短暫，甚至晚于現(xiàn)代科學(xué)整體發(fā)展——至19世紀(jì)，在其他科技發(fā)展基礎(chǔ)上方出現(xiàn)功能神經(jīng)影像學(xué)的雛形。

1.神經(jīng)電生理學(xué) 在19世紀(jì)40年代德國(guó)神經(jīng)科學(xué)家 Emil DuBois?Reymond（1818-1896年）發(fā)現(xiàn)神經(jīng)電活動(dòng)現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，德國(guó)科學(xué)家Hans Berger（1873-1941年）于20世紀(jì)20年代發(fā)明頭皮腦電圖技術(shù)，使無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)人腦電活動(dòng)成為可能。此后，又相繼發(fā)明腦磁圖技術(shù)及基于電刺激和磁刺激的腦刺激系統(tǒng)，構(gòu)成現(xiàn)有的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域龐大的神經(jīng)電生理學(xué)技術(shù)陣容。

2.腦代謝和腦活動(dòng)核素顯像 與神經(jīng)電生理學(xué)相比，腦代謝和腦活動(dòng)測(cè)量技術(shù)在早期階段發(fā)展緩慢。該項(xiàng)技術(shù)起源于19世紀(jì)60年代法國(guó)Broca教授進(jìn)行的試驗(yàn)，通過(guò)記錄受試者進(jìn)行語(yǔ)言任務(wù)時(shí)頭皮表面溫度變化，進(jìn)行語(yǔ)言功能區(qū)定位，該方法相當(dāng)粗糙不準(zhǔn)，但以其命名的腦區(qū)——Broca區(qū)一直沿用為語(yǔ)言中樞名稱，并奠定腦代謝和腦活動(dòng)顯像的基礎(chǔ)。整個(gè)20世紀(jì)上半葉，腦代謝研究領(lǐng)域僅有數(shù)例基于腦損傷病例的觀察：意大利生理學(xué)家Mosso記錄到顱骨缺損患者進(jìn)行思維活動(dòng)時(shí)發(fā)生腦血流量（CBF）改變［1］；美國(guó)醫(yī)師Fulton報(bào)告1例枕葉皮質(zhì)（視覺(jué)區(qū)）動(dòng)?靜脈畸形患者，睜眼視物時(shí)可聞及顱內(nèi)血流聲，推測(cè)腦活動(dòng)可以引起腦血流量增加［1］，上述研究為腦代謝和腦活動(dòng)顯像提供理論基礎(chǔ)。直至20世紀(jì)50年代，美國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Kety團(tuán)隊(duì)將核素顯像引入腦成像，發(fā)明放射自顯像術(shù)，方實(shí)現(xiàn)在體腦血流量和腦代謝的定量測(cè)量［1］。至此，腦代謝和腦活動(dòng)顯像技術(shù)突飛猛進(jìn)。1973年，英國(guó)電氣工程師Hounsfield發(fā)明CT技術(shù)，是現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的里程碑事件。20世紀(jì)70年代，CT與核素顯像相結(jié)合，產(chǎn)生PET和SPECT顯像，以實(shí)現(xiàn)三維（相對(duì)）高空間定位腦活動(dòng)［1］。PET通過(guò)結(jié)合不同放射性示蹤劑進(jìn)行顯像，可以進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝成像、灌注成像和神經(jīng)受體成像等［2?4］，目前主要側(cè)重肢體腫瘤性病變的顯像［5］，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用多已被fMRI替代。

3.BOLD?fMRI 早在20世紀(jì)30年代即已發(fā)現(xiàn)磁共振現(xiàn)象，1946年采用視頻激勵(lì)方式成功進(jìn)行磁共振實(shí)驗(yàn)；在CT和射頻編碼成像基礎(chǔ)上，于1973年出現(xiàn)MRI系統(tǒng)，可以測(cè)量不同特征的生物組織信號(hào)，不僅可以超高分辨力地應(yīng)用于結(jié)構(gòu)性成像，還可以通過(guò)不同序列進(jìn)行功能成像，即fMRI［1］。MRI是唯一橫跨諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)（1944和1952年）、化學(xué)獎(jiǎng)（1991和2002年）、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（2003年）的偉大技術(shù)。廣義的 fMRI包括 BOLD?fMRI、MRS、灌注成像（PWI）、DWI和擴(kuò)散張量成像（DTI）；狹義的fMRI特指BOLD?fMRI。該項(xiàng)技術(shù)于1990年起源于美國(guó)Bell實(shí)驗(yàn)室，1990年日本學(xué)者Ogawa等［6］發(fā)現(xiàn)，不同二氧化碳（CO2）濃度下大鼠視覺(jué)皮質(zhì)MRI信號(hào)不同。1992年麻省總醫(yī)院Kwong和Belliveau［7］實(shí)現(xiàn)fMRI的人腦測(cè)圖（Human Brain Mapping）。同年Ogawa等［8］引入血氧水平依賴性（BOLD）理論，用以解釋其1990年的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，從而明確fMRI的理論基礎(chǔ)。血氧水平依賴性理論于1986年由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)和放射學(xué)學(xué)家Raichle教授及其學(xué)生Fox［9］以PET顯像研究為基礎(chǔ)而提出：特定腦區(qū)（如運(yùn)動(dòng)中樞、語(yǔ)言中樞）活動(dòng)（如動(dòng)手、說(shuō)話）時(shí)，其支配的腦區(qū)腦血流量、耗氧量和葡萄糖代謝率均增加，但增加速度不匹配，導(dǎo)致該腦區(qū)局部信號(hào)改變。因此，通過(guò)睜眼/閉眼，觀看詞語(yǔ)/睜眼，朗讀詞語(yǔ)/觀看詞語(yǔ)等不同組合可以在體觀察人腦對(duì)各種任務(wù)（包括低級(jí)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)和高級(jí)認(rèn)知）的反應(yīng)。與PET顯像相比，BOLD?fMRI具有以下優(yōu)勢(shì)：時(shí)間分辨力為毫秒至秒，可以對(duì)腦活動(dòng)進(jìn)行包含時(shí)間信息的四維成像，此外，fMRI結(jié)合MRI的空間分辨力更高，最主要的是，該項(xiàng)技術(shù)簡(jiǎn)便、費(fèi)用較低、無(wú)放射學(xué)損害、可重復(fù)性佳。與神經(jīng)電生理學(xué)依靠的算法重建空間信息相比，BOLD?fMRI可以實(shí)現(xiàn)真正的三維數(shù)據(jù)采集，空間信息更準(zhǔn)確、更豐富。BOLD?fMRI已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的巨大反響：臨床方面，該項(xiàng)技術(shù)出現(xiàn)后迅速用于重要腦區(qū)的定位，以指導(dǎo)神經(jīng)外科手術(shù)方案的制定，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤切除術(shù)、癲外科手術(shù)等［10］。此外，該項(xiàng)技術(shù)還可用于常規(guī)結(jié)構(gòu)性MRI呈陰性腦病如帕金森病、阿爾茨海默病和癲等功能異常性疾病的檢測(cè)［11?13］；該項(xiàng)技術(shù)尤其促進(jìn)精神病的研究，可以敏感地檢測(cè)出精神分裂癥、抑郁癥、孤獨(dú)癥等異常腦活動(dòng)的影像學(xué)特征［14?16］；并由此衍生出精神放射學(xué)的亞學(xué)科雛形。BOLD?fMRI對(duì)基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的推動(dòng)作用更加顯著：為神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)的進(jìn)步提供前所未有的利器，可以直觀評(píng)價(jià)神經(jīng)、認(rèn)知和心理活動(dòng)的腦反應(yīng)［17］；并在此項(xiàng)技術(shù)的基礎(chǔ)上，提出“腦默認(rèn)模式（brain default model）”、“腦網(wǎng)絡(luò)”等重要概念［18?19］；甚至與社會(huì)科學(xué)相結(jié)合拓展出神經(jīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)和神經(jīng)社會(huì)學(xué)等領(lǐng)域［20?21］。此外，基于該項(xiàng)技術(shù)的數(shù)據(jù)處理與分析，也帶動(dòng)圖像信號(hào)處理等工科相關(guān)學(xué)科的發(fā)展。初期的fMRI研究采用早期PET研究的認(rèn)知對(duì)比任務(wù)刺激腦激活范式、較長(zhǎng)時(shí)間（數(shù)十秒）連續(xù)任務(wù)刺激范式、不同組塊交替任務(wù)相關(guān)設(shè)計(jì)范式。由于fMRI具有較高的時(shí)間分辨力，1997 年 Dale和 Buckner［1］提出事件相關(guān)設(shè)計(jì)范式，可以更自由、更靈敏地對(duì)瞬時(shí)（毫秒至秒）任務(wù)刺激引起的腦活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。任務(wù)相關(guān)設(shè)計(jì)范式仍是fMRI研究的基礎(chǔ)技術(shù)，可以直接把血氧水平依賴性活動(dòng)與特定的認(rèn)知任務(wù)相聯(lián)系。1995年，Biswal等［22］嘗試采用交叉相關(guān)方法對(duì)一組無(wú)任務(wù)的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下以單側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)為興趣區(qū)（ROI），可以描繪出對(duì)側(cè)腦區(qū)，且其范式與任務(wù)刺激范式結(jié)果相一致。該項(xiàng)研究開(kāi)創(chuàng)靜息態(tài) fMRI（rs?fMRI）的研究時(shí)代。靜息態(tài)fMRI簡(jiǎn)便，無(wú)需專門(mén)刺激設(shè)備，也無(wú)需受試者執(zhí)行任務(wù)，便于臨床應(yīng)用；分析方法豐富，多種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析技術(shù)層出不窮，評(píng)價(jià)指標(biāo)豐富，如相關(guān)分析、偏相關(guān)分析和獨(dú)立成分分析用以反映無(wú)向功能連接［23］，Granger因果分析的有向功能連接［24］，低頻振幅（ALFF）和局域一致性（ReHo）用以反映腦活動(dòng)局域性質(zhì)［25?26］。靜息態(tài) fMRI使臨床醫(yī)師重新認(rèn)識(shí)靜息態(tài)腦活動(dòng)的生理學(xué)機(jī)制、意義和應(yīng)用價(jià)值。目前認(rèn)為，fMRI測(cè)量的靜息態(tài)腦活動(dòng)是自發(fā)性低頻振蕩活動(dòng)，可以反映各腦區(qū)間長(zhǎng)距離的活動(dòng)協(xié)調(diào)，是進(jìn)行功能連接網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的物理學(xué)基礎(chǔ)；從生理學(xué)角度反映腦生理活動(dòng)消耗的“暗能量”；是腦默認(rèn)模式理論的基礎(chǔ)，即內(nèi)在腦活動(dòng)與外在注意力參與的任務(wù)執(zhí)行活動(dòng)呈互相拮抗關(guān)系；腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）內(nèi)部在功能連接上呈正相關(guān)，而與外在注意力參與的任務(wù)腦區(qū)呈負(fù)相關(guān)［18］。進(jìn)一步研究顯示，靜息態(tài)腦活動(dòng)至少可以分為7個(gè)內(nèi)部保持正相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（感覺(jué)?運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)、中央執(zhí)行、核心、注意力、腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)），而不同腦網(wǎng)絡(luò)之間存在不同的相位差，甚至同一腦網(wǎng)絡(luò)（如腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)）內(nèi)也因相位差而分為不同亞網(wǎng)絡(luò)［19］。此后，腦網(wǎng)絡(luò)和功能連接研究逐漸發(fā)展成為重要的腦科學(xué)分支，將圖論分析等復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)引入腦成像形成連接組學(xué)（connectome），從而有更豐富的網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)反映各腦區(qū)之間連接的性質(zhì)，如局部性質(zhì)（如節(jié)點(diǎn)度、中介度等）和全局性質(zhì)（如小世界性質(zhì)）。近年來(lái)，模塊研究的發(fā)展和“富人俱樂(lè)部（rich?club）”現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步推動(dòng)腦網(wǎng)絡(luò)研究的深入［27］。

三、功能神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展特點(diǎn)及方向

1.發(fā)展特點(diǎn) 功能神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展得益于多學(xué)科的共同進(jìn)步，主要包括：（1）以科學(xué)和臨床問(wèn)題為導(dǎo)向的應(yīng)用學(xué)科，如基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)、認(rèn)知心理學(xué)、臨床神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和放射學(xué)等。（2）有技術(shù)支撐的學(xué)科，如信息學(xué)、物理學(xué)和數(shù)學(xué)等，主要是方法學(xué)的進(jìn)步。因此，功能神經(jīng)影像學(xué)在模式上也體現(xiàn)出多學(xué)科交叉的特點(diǎn)。不僅在各相關(guān)學(xué)科開(kāi)展積極的功能神經(jīng)影像學(xué)工作，而且出現(xiàn)專業(yè)的神經(jīng)影像學(xué)學(xué)科，如人腦測(cè)圖組織（Organization for Human Brain Mapping）等。功能神經(jīng)影像學(xué)對(duì)當(dāng)前的腦科學(xué)（中國(guó)腦計(jì)劃“一體兩翼”模式）研究意義重大［28］，一方面，功能神經(jīng)影像學(xué)為腦科學(xué)研究提供有力的檢測(cè)工具；另一方面，功能神經(jīng)影像學(xué)是腦科學(xué)研究的重要對(duì)象。目前，人腦測(cè)圖組織大致分為3種模式：一是在傳統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)或心理學(xué)研究機(jī)構(gòu)下開(kāi)展，這些機(jī)構(gòu)以基礎(chǔ)研究為主；二是在生物醫(yī)學(xué)工程等信息學(xué)基礎(chǔ)上建立實(shí)驗(yàn)室，上述兩種研究機(jī)構(gòu)在工作開(kāi)展中均具有多學(xué)科和多模態(tài)聯(lián)合的特點(diǎn)，除擁有多種神經(jīng)影像學(xué)設(shè)備外，還具有各相關(guān)學(xué)科人員，研究實(shí)力較強(qiáng)；三是以醫(yī)院為主體開(kāi)展研究，有神經(jīng)科、精神科和放射科醫(yī)師參與，作為臨床研究項(xiàng)目的分支，多以臨床研究為主，也有相當(dāng)部分與其他機(jī)構(gòu)聯(lián)合研究。國(guó)際上的功能影像學(xué)研究以前兩種模式為主；而我國(guó)由于初期專業(yè)成像設(shè)備昂貴，較多的研究以醫(yī)院為主體進(jìn)行，近年來(lái)隨著研究水平的提高，逐漸向前兩種模式轉(zhuǎn)變。

2.存在問(wèn)題及發(fā)展方向 功能神經(jīng)影像學(xué)尤其是fMRI甫一出現(xiàn)，即引起眾多學(xué)科的青睞；近30年來(lái)，fMRI顯著促進(jìn)腦科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，但是在臨床診斷轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面，尚有較長(zhǎng)的路要走，主要是在個(gè)體分析的關(guān)鍵技術(shù)方面尚存不足，可能與以下幾方面有關(guān)：首先，血氧水平依賴性是非定量的綜合測(cè)量指標(biāo)；其次，基于梯度回波序列（GRE）?回波平面成像（EPI）信號(hào)的特異性和穩(wěn)定性；最后，可能與fMRI參數(shù)優(yōu)化和統(tǒng)計(jì)分析方法有關(guān)，均限制其作為有效臨床診斷技術(shù)的可推廣性［29］。針對(duì)上述問(wèn)題，fMRI研究應(yīng)從以下幾方面進(jìn)行突破：首先，從不同層面的多模態(tài)影像學(xué)聯(lián)合技術(shù)（從fMRI不同指標(biāo)、不同MRI技術(shù)、不同影像學(xué)模態(tài)到影像遺傳學(xué)），對(duì)血氧水平依賴性信號(hào)的定量生理學(xué)本質(zhì)進(jìn)行探索［30］；其次，利用信息學(xué)的發(fā)展，在建立多中心大數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)fMRI指標(biāo)的特異性和穩(wěn)定性；最后，開(kāi)發(fā)新的fMRI技術(shù)指標(biāo)，引入人工智能和模式識(shí)別等方法，提高臨床個(gè)體分析的實(shí)用性。

綜上所述，功能神經(jīng)影像學(xué)是重要的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，極大地促進(jìn)腦科學(xué)相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，相關(guān)交叉多學(xué)科的發(fā)展又共同推動(dòng)神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步。

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