黃守芯 施曉鋆(通訊作者)

（貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 貴州 貴陽(yáng) 550004）

前言

近年來，多數(shù)研究認(rèn)為PCOS發(fā)病和臨床表現(xiàn)與FSHR基因多態(tài)性有密切關(guān)系，但也有學(xué)者認(rèn)為兩者之間無關(guān)，目前尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)FSHR基因多態(tài)性可能引起卵巢功能差異，并與輔助生殖技術(shù)（ART）中的卵巢反應(yīng)有關(guān)[1]。雖然已經(jīng)有許多文獻(xiàn)報(bào)道FSHR上某些多態(tài)性位點(diǎn)與卵巢功能有關(guān)，基于基因檢測(cè)預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)的個(gè)體化卵巢刺激的治療還處于研究階段，因此，本文對(duì)FSHR基因多態(tài)性近年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為PCOS發(fā)病機(jī)制及臨床個(gè)體化用藥提供一定的理論依據(jù)。

1.多囊卵巢綜合征（PCOS）

1.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

1990年由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院提出NIH標(biāo)準(zhǔn)：指出PCOS診斷需滿足兩個(gè)條件：稀發(fā)(無)排卵和高雄激素的臨床和(或)生化表現(xiàn)。2003年，歐洲生殖和胚胎醫(yī)學(xué)會(huì)與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)在鹿特丹會(huì)議中對(duì)PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行了定義，將卵巢的形態(tài)學(xué)改變納入到標(biāo)準(zhǔn)之中，符合以下兩點(diǎn)即可診斷：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；（3）超聲表現(xiàn)為多囊卵巢（一側(cè)或雙側(cè)卵巢有12個(gè)以上直徑為2～9mm的卵泡和(或)卵巢體積＞10mL）。2006年，美國(guó)雄激素協(xié)會(huì)認(rèn)為高雄激素是診斷的必要條件，稀發(fā)排卵或無排卵和多囊卵巢之間有一即可。三種標(biāo)準(zhǔn)的共同點(diǎn)是PCOS的診斷要排除其他疾病，如高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、遲發(fā)的先天性腎上腺增生以及庫(kù)欣綜合征等有類似癥狀的疾病。2011年，中國(guó)衛(wèi)生部正式發(fā)布了中國(guó)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出月經(jīng)稀發(fā)為PCOS診斷的必要條件，同時(shí)高雄激素和卵巢多囊樣改變滿足其一即可，并排除其他引起排卵功能障礙和雄激素升高的疾病。同時(shí)該標(biāo)準(zhǔn)還對(duì)分型診斷進(jìn)行了詳述，按有無肥胖或中心性肥胖、有無代謝并發(fā)癥、以及經(jīng)典型和雄激素正常型進(jìn)行分別定義[2]。

1.2 PCOS的臨床表現(xiàn)

PCOS是婦科臨床常見的內(nèi)分泌疾病。其主要內(nèi)分泌特征為高雄激素血癥、高胰島素血癥、LH水平升高、LH與FSH比值升高?；颊叱１憩F(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā),無排卵和不孕，雙側(cè)卵巢呈多囊樣改變。

1.3 PCOS促排卵治療

誘導(dǎo)排卵是PCOS性不孕癥患者的主要治療方式[3]，促排卵的理想目的是盡可能的達(dá)到符合生理的排卵，獲得單卵泡發(fā)育和排卵,避免卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimu-lation syndrome,OHSS)、多胎妊娠的發(fā)生。常用的誘導(dǎo)排卵藥物主要是克羅米芬、來曲唑以及尿促性素等[4]。克羅米芬有弱的雌激素和抗雌激素作用，能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦E2受體，抑制內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔茫龠M(jìn)垂體對(duì)FSH和LH的分泌，刺激卵泡的生長(zhǎng)和成熟[5，6]。來曲唑主要作用機(jī)制是通過與血紅蛋白中的鐵絡(luò)合，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合芳香化酶的活性位點(diǎn)，使芳香化酶對(duì)雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化作用被阻礙，降低機(jī)體雌激素水平，減弱丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)FSH和LH水平的增加[7]。尿促性素包含F(xiàn)SH和LH兩種激素，主要通過補(bǔ)充患者促性腺激素不足以促進(jìn)卵泡成熟，刺激排卵以及加快黃體發(fā)育。但尿促性素可導(dǎo)致多卵泡發(fā)育或引起多胎妊娠和OHSS，臨床常在克羅米芬或來曲唑促排卵效果不佳時(shí)配合使用[8-9]。

2.FSHR

2.1 FSHR基因

人FSHR基因位于2號(hào)染色體短臂2區(qū)1帶（2p21），包括10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子以及啟動(dòng)子區(qū)域[10]。FSHR的表達(dá)非種屬特異性，被認(rèn)為是性腺特異性表達(dá)，如睪丸支持細(xì)胞和卵巢顆粒細(xì)胞，然而也有一些研究認(rèn)為在其他部位如子宮、前列腺癌、骨骼和卵巢上皮細(xì)胞也有FSHR的表達(dá)出現(xiàn)[11]。并且其mRNA表達(dá)水平在女性卵泡發(fā)育的不同階段也是不同的，始基卵泡不表達(dá)FSHR,從初級(jí)卵泡開始表達(dá)，表達(dá)量逐步增加，直到排卵前卵泡[12]。

2.2 FSHR功能

FSH與顆粒細(xì)胞上FSHR特異性結(jié)合，激活cAMP-PKA（腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷）通路，通過促進(jìn)PKA下游區(qū)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白cycliinD2表達(dá)，促進(jìn)分化相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)甾類激素生成相關(guān)分子的表達(dá)，進(jìn)而推動(dòng)顆粒細(xì)胞增殖分化[13]。

2.3 FSHR與PCOS關(guān)系

近年來對(duì)于FSHR基因多態(tài)性與PCOS 之間聯(lián)系的研究正在積極展開。在中國(guó)上海漢族人群的研究中指出單一Asn 680 Ser和Thr 307 Ala多態(tài)性與PCOS發(fā)病無關(guān)，有趣的是研究發(fā)現(xiàn)FSHR基因Ala307Asn680單體型與PCOS的發(fā)病顯著相關(guān)，且對(duì)于多個(gè)研究的Meta分析指出680位點(diǎn)基因型與PCOS發(fā)病相關(guān)[14]。卵巢反應(yīng)與PCOS的嚴(yán)重程度可能受到FSHR基因外顯子10上多態(tài)性位點(diǎn)的影響，但是綜合來看，F(xiàn)SHR基因該位點(diǎn)的多態(tài)性并不能作為PCOS是否會(huì)發(fā)生的單獨(dú)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.4 FSHR與促排卵

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，藥物超促排卵用于不孕癥患者的治療越來越普遍。FSH作為卵巢刺激過程中常見的藥物被廣泛應(yīng)用于不孕癥的治療。然而，在臨床上觀察發(fā)現(xiàn)，超促排卵過程中的不孕癥患者卵巢反應(yīng)不一。2000年P(guān)erez等首次研究了不同F(xiàn)SHR基因型患者在進(jìn)行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)促排卵中對(duì)外源性FSH的反應(yīng)性，研究發(fā)現(xiàn)血清基礎(chǔ)FSH水平和使用外源性FSH的劑量有顯著性差異[15],Jong等的研究也發(fā)現(xiàn)了FSHR基因SNPs與IVF-ET患者卵巢反應(yīng)性之間的關(guān)系，促排卵時(shí)使用更多的外源性FSH、hCG日血清雌激素水平更低,獲卵數(shù)更少,提示了卵巢反應(yīng)性的低下[16]。許多研究顯示,在IVF中FSHR基因多態(tài)性,特別是Asn680Ser與卵巢反應(yīng)性有一定聯(lián)系,影響正在接受IVF治療患者的卵巢應(yīng)答情況及妊娠結(jié)局。多項(xiàng)研究結(jié)果表明,在IVF促排卵過程中具有Asn680Ser基因型的受體易產(chǎn)生卵巢低反應(yīng),對(duì)FSH的作用可能存在一定程度的“抵抗”或敏感度下降,導(dǎo)致FSH與靶細(xì)胞作用的閾值升高,需要更多的促性腺激素才能達(dá)到同樣的效果。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示FSHR基因的多態(tài)性影響卵巢對(duì)外源激素的反應(yīng)，所以在控制性超排卵過程中，外源激素的量要結(jié)合FSHR的多態(tài)性來添加[15]。這與國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究結(jié)果相同。韋霽蕓等學(xué)者認(rèn)為不同促排卵藥物對(duì)PCOS促排卵后，子宮內(nèi)膜發(fā)育程度、優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)生率、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率、妊娠率明顯不同[17]。

3.小結(jié)與展望

FSHR基因多態(tài)性與卵巢功能的相關(guān)性的研究還處在基礎(chǔ)階段。綜上所述，F(xiàn)SHR基因多態(tài)性的研究還存在著爭(zhēng)議?；蚨鄳B(tài)性本身就存在著環(huán)境、種族和地理因素的差異，疾病本身的復(fù)雜性等多種原因，造成了研究結(jié)論的不一致。另外，基因的遺傳變異頻率大多存在種族差異，以上多態(tài)性位點(diǎn)在中國(guó)人群中分布的研究尚未能明確，故在國(guó)內(nèi)開展相關(guān)臨床研究是十分必要的。通過預(yù)測(cè)PCOS的遺傳因素，為即將進(jìn)行卵巢刺激的PCOS患者測(cè)定其基因的多態(tài)性，以制定個(gè)體化的卵巢刺激方案，選擇合適的促排卵方案、獲得高質(zhì)量的卵子、提高妊娠率、降低并發(fā)癥、減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用，達(dá)到優(yōu)化不孕癥治療的臨床目的。

[1]Perez Mayorga M.Gromoll J,Behre HMet alOvarianresponse to follicle-stimulating hormone(FSH)stimulation depends on the FSH receptor genotype[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(9)：3365-3369

[2]石玉華，陳子江.多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)之辯[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志2013.29(11)：845-847.

[3]周禮蘭，李瑛.多囊卵巢綜合征診斷與治療的新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(8)：1024-1024.

[4]王亦理，孫瑩璞.微刺激促排卵方案的研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康計(jì)劃生育雜志，2012，31(3)：228-228.

[5]吳香春.多囊卵巢綜合癥患者不同促排卵方案臨床療效分析[J].中國(guó)性科學(xué)，2014，23(5)：35-35.

[6]李紅真，喬杰.來曲唑與克羅米芬對(duì)多囊卵巢綜合征婦女促排卵及生殖激素變化的影響[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2012，28(7)：502-502.

[7]常秀峰，張建平，張敏，等.來曲唑促排卵研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康計(jì)劃生育雜志，2009，28(1)：20-20.

[8]耿薔，全松，郭遂群，等.來曲唑等種促排卵藥物用于宮腔內(nèi)人工授精的療效比較[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2011，27(3)：187-190.

[9]高紅梅.尿促性素單用及聯(lián)合克羅米芬對(duì)排卵障礙所致不孕癥的治療效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2011，19(2)：57-58.

[10]Themmen APN,Huhtaniemi IT.Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors：elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary-gonadal function[J].Endocr Rev,2000,21(5):551-583.

[11]George JW,Dille EA,Heckert LL.Current concepts offolicle-stimulating hormone receptor gene regulation[J].Biol Reprod,2011,84(1):7-17.

[12]夏良斌.卵泡刺激素受體基因與卵巢功能的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)計(jì)劃生育/生殖健康分冊(cè)，2007，(4)：198-201.

[13]陳悅?cè)?顆粒細(xì)胞增殖分化中卵泡刺激素的-通路[J].國(guó)際生殖健康計(jì)劃生育雜志，2011，1(30)：65-68.

[14]Du J,Zhang W, Gou L,et al.Two FSHR variants,haplotypes and meta-analysis in Chinese women with premature ovarian failure and polycysic ovary syndrome[J].Mol Genet Metab,2010,100(3)：292-295.

[15]PerezMayorgaM,Gromoll J,Behre HM,etal.Ovarian response to follicle-stimulating hormone(FSH) stimulation depends on the FSH receptor genotype[J].J Clin EndocrinolMetab,2000,85(9)：3365-3369.

[16]Jong KJ,Ji SY,Seung YK,et al.Follicle-stimulating hormone rece-ptorgene polymorphism and ovarian responses to controlled ovarian hyperstimulation for IVF-ET[J].JHum Genet,2006,51(2):665-670.

[17]韋霽蕓，石德敏，等.不同促排卵方式治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床價(jià)值對(duì)比評(píng)估及分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14(7)：303-303.