魯鑒輝 李偉 羅振華 吳立榮

（貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽 550004）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，導(dǎo)致大量心肌細(xì)胞的不可逆損失，引起心肌炎癥、纖維化，甚至心臟功能障礙。心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是心肌正常組織結(jié)構(gòu)中成纖維細(xì)胞聚集、活化、增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂、膠原過度沉積的病理過程，是多種心血管疾病發(fā)展所共有的病理改變。心肌纖維化[1]主要表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性降低，收縮功能下降，冠脈儲備功能減低，導(dǎo)致惡性心律失?；蛐脑葱遭馈Ｐ募」Ｋ篮?，心肌纖維化不僅發(fā)生在梗死區(qū)域，鄰近的非梗死區(qū)域亦不能避免。因此，研究心肌纖維化的發(fā)生機制對防治急性心肌梗死后心室重塑、心臟功能不可逆性改變有著深刻意義。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)普遍存在于機體絕大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡等生理及病理過程的調(diào)控。研究表明[2]，MAPK信號通路的激活與心肌纖維化關(guān)系密切。

1.急性心肌梗死后發(fā)生心肌纖維化

急性心肌梗死后心室重塑（ventricle remodeling，VR）是導(dǎo)致心功能惡化的重要因素，心室重構(gòu)即指冠脈發(fā)生梗阻后，持續(xù)的缺氧缺血引起梗死區(qū)域心肌纖維化、非梗死區(qū)域心肌細(xì)胞代償性增生肥大，導(dǎo)致心臟從基因、結(jié)構(gòu)及功能上發(fā)生重大變化。心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)即心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的變化。心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）[3]對維持心肌細(xì)胞的排列、協(xié)調(diào)心肌收縮性及維持心室形態(tài)起著重要作用。ECM最主要的成分是膠原纖維蛋白，膠原主要由心肌成纖維細(xì)胞（cardiac fibroblast，CFb）生成和分泌[4,5]。在正常情況下，膠原的合成與分解代謝維持動態(tài)平衡；心肌梗死后引起局部免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活或氧化應(yīng)激[6]等變化破壞了這種平衡，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。

2.細(xì)胞外基質(zhì)沉積造成心肌纖維化

心肌纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維蛋白合成與降解失衡的結(jié)果。膠原纖維蛋白是ECM不可缺少的組成部分，其中I型和III型膠原蛋白主要由心肌成纖維細(xì)胞合成，是細(xì)胞外基質(zhì)纖維膠原網(wǎng)改建造成心肌纖維化的主要組成部分[7]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metallo Proteinases，MMPs）是一種內(nèi)源性蛋白水解酶，參與降解ECM，尤其是MMP-97。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的天然抑制劑，可與MMPs特異性結(jié)合，阻斷其對膠原纖維蛋白的降解作用。在正常情況下，MMPs與TIMPs維持平衡，以保證ECM合成與降解的動態(tài)平衡[8,9]。心肌梗死后，免疫炎癥反應(yīng)等機制被激活，促進(jìn)MMPs含量增加，TIMPs活性降低，大量ECM被降解，但同時心肌成纖維細(xì)胞因梗死后炎癥反應(yīng)等刺激而激活，發(fā)生增殖、活化，大量合成并分泌膠原纖維蛋白，造成膠原纖維蛋白沉積。如此，細(xì)胞外基質(zhì)的降解與膠原纖維蛋白的沉積，加速了心肌纖維化的進(jìn)展。

3.MAPK信號通路在心肌纖維化過程中的作用機制

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞內(nèi)具有高度保守性，是將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核內(nèi)，引起相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)的重要信號通路。在哺乳動物中，MAPK家族的信號通路主要包括細(xì)胞外信號調(diào)控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 端激酶（JNK）/應(yīng)激激活的蛋白激酶（SAPK）、p38 MAPK以及ERK5/BMK1四條途徑，其中ERK5/BMK1與纖維化的關(guān)系研究甚少，故此文不提。心肌梗死后，細(xì)胞外炎癥刺激、細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等上游信號通過激活MAPK通路，進(jìn)而刺激下游效應(yīng)因子的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)心肌纖維化各效應(yīng)因子的表達(dá)。

3.1 ERK1/2參與介導(dǎo)膠原蛋白表達(dá)

細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，統(tǒng)稱ERK1/2。研究報道[10]，ERK1/2信號通路在高糖引起的心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原纖維蛋白分泌的過程中，參與介導(dǎo)膠原蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)程。血小板源性生長因子能誘導(dǎo)誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞上ERK1/2通路的激活，導(dǎo)致下游膠原蛋白的合成，引起心肌纖維化的效應(yīng)[11]。Shanshan Luo[12]等實驗表明，在心肌梗死后，TGF-β1刺激誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化，引起MMP-9表達(dá)增加，促進(jìn)心肌纖維化。

3.2 抑制p38MAPK改善纖維化

膠原纖維蛋白的沉積及p38的激活可能是心肌梗死后心肌成纖維細(xì)胞迅速增殖的主要原因。活性氧（ROS）已被證實[13]，可以通過介導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞的增殖、基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，增加細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，促進(jìn)心肌纖維化。心肌梗死時，ROS含量的增加伴隨著p38的激活，當(dāng)抑制心肌纖維化時，ROS及磷酸化的p38表達(dá)水平減低。研究顯示[14]，番茄紅素可以減輕心肌梗死后介導(dǎo)的MMPs和I型膠原蛋白的過度表達(dá)，同時抑制p38的激活，可以減少梗死面積，抑制纖維化。

3.3 JNK干擾膠原蛋白合成與降解

JNK（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）參與介導(dǎo)的炎癥及氧化型損傷等修復(fù)過程。JNK有3種編碼基因，其中JNK1與心肌纖維化密切相關(guān)。Lichan Tao[15]等人在研究microRNAs對心肌纖維化的作用時發(fā)現(xiàn)，JNK1可以作為microRNs的直接作用靶點，調(diào)節(jié)心肌成纖維細(xì)胞的表達(dá)。JNK1超表達(dá)的心肌成纖維細(xì)胞會進(jìn)一步增殖分化，促進(jìn)心肌纖維化過程。此外[16]，在未治療組的糖尿病心肌病心肌纖維化模型中，活化的JNK1及I型和III型膠原蛋白的表達(dá)明顯高于治療組。

4.結(jié)語

急性心肌梗死后[17]，參與心肌纖維化的主要機制有神經(jīng)內(nèi)分泌激活（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）、細(xì)胞因子（如轉(zhuǎn)化生長因子β）、氧化應(yīng)激（活性氧）、炎癥因子等。這些途徑均可激活MAPK信號通路。不同的細(xì)胞外刺激可激活不同的MAPK信號通路，每條信號通路都具有高度特異性，介導(dǎo)獨立的功能效應(yīng)，但在某些程度上幾條信號通路間又有一定的串話。

[1]Kou-Gi Shyu.The Role of Endoglin in Myocardial Fibrosis[J].Acta Cardiol Sin.2017 Sep,33(5):461-467.

[2]Deng W,Jiang D,Fang Y,et al.Hesperetin protects against cardiac remodelling induced by pressure overload in mice[J].J Mol Histol.2013,44:575-585.

[3]Merry L.Lindsey,Michael E. Hall,et al.Adapting extracellular matrix proteomics for clinical studies on cardiac remodeling post-myocardial infarction[J].Clin Proteomics.2016,13:19.

[4]Navin Suthahar,Wouter C. Meijers,et al.From Inflammation to Fibrosis—Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Tissue Remodelling and Perspectives on Differential Treatment Opportunities[J].Curr Heart Fail Rep.2017,14(4):235-250.

[5]Bochaton-Piallat M-L,Gabbiani G,Hinz B.The myofibroblast in wound healing and fibrosis:answered and unanswered questions[J].F1000 Research. 2016,5:752-25.

[6]Kelly Elizabeth Sullivan,Lauren Deems Black III.The Role of Cardiac Fibroblasts in Extracellular Matrix-Mediated Signaling During Normal and Pathological Cardiac Development[J].Journal of Biomechanical Engineering.2013,V ol.135:071001.

[7]Garcia RA,Brown KL,Pavelec RS,et al.Abnormal cardiac wall motion and early matrix metalloproteinase activity[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005,288:H1080-H1087.

[8]Xiaoyong Geng,Joy Hwang,et al.Aging is protective against pressure overload cardiomyopathy via adaptive extracellular matrix remodeling[J].Am J Cardiovasc Dis.2017,7(3):72-82.

[9]Rugmani Padmanabhan Iyer,Mira Jung and Merry L.Lindsey.MMP-9 signaling in the left ventricle following myocardial infarction[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2016,311:H190-H198.

[10]Xian-wei WANG,Fen-xi ZHANG,Fen YANG,et al.Effects of linagliptin and liraglutide on glucoseand angiotensin II-induced collagen formation and cytoskeleton degradation in cardiac fbroblasts in vitro[J].Acta Pharmacologica Sinica.2016,37:1349-1358.

[11]王漢章,馬禮坤,王磊,李龍偉,李卉卉.ERK1/2信號通路介導(dǎo)PDGF-CC誘導(dǎo)的鼠心肌纖維化及其機制[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué).2017,52(10):1489-1494.

[12]Shanshan Luo,Tran Ba Hieu,et al.ZYZ-168 alleviates cardiac fibrosis after myocardial infarction through inhibition of ERK1/2-dependent ROCK1 activation[J].Sci Rep.2017,7:43242.

[13]Kitajima N,Numaga-Tomita T,et al.TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling[J].Sci Rep.2016 Nov 11(6):37001.

[14]Xin Wang,Hong Lv,Yongwei Gu,et al.Protective effect of lycopene on cardiac function and myocardial fibrosis after acute myocardial infarction in rats via the modulation of p38 and MMP-9[J].J Mol Hist.2014,45:113-120.

[15]Lichan Tao,Yihua Bei,et al.Crucial Role of miR-433 in Regulating Cardiac Fibrosis[J].Theranosti cs.2016,6(12):2068-2083.

[16]Hong ZHOU,Yong-jun LI,et al.Involvement of RhoA/ROCK in myocardial fibrosis in a rat model of type 2 diabetes[J].Acta Pharmacologica Sinica.2011,32:999-1008.

[17]沈偉偉,于俊民.心肌梗死后心肌纖維化分子機制研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述.2017,23(7):1249 - 1253.