魯鑒輝 李偉 羅振華 吳立榮

（貴州醫(yī)科大學 貴州 貴陽 550004）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，導致大量心肌細胞的不可逆損失，引起心肌炎癥、纖維化，甚至心臟功能障礙。心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是心肌正常組織結(jié)構(gòu)中成纖維細胞聚集、活化、增殖以及細胞外基質(zhì)代謝紊亂、膠原過度沉積的病理過程，是多種心血管疾病發(fā)展所共有的病理改變。心肌纖維化[1]主要表現(xiàn)為心肌順應性降低，收縮功能下降，冠脈儲備功能減低，導致惡性心律失?；蛐脑葱遭?。心肌梗死后，心肌纖維化不僅發(fā)生在梗死區(qū)域，鄰近的非梗死區(qū)域亦不能避免。因此，研究心肌纖維化的發(fā)生機制對防治急性心肌梗死后心室重塑、心臟功能不可逆性改變有著深刻意義。MAPK信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)普遍存在于機體絕大多數(shù)細胞內(nèi)，參與細胞增殖、分化及凋亡等生理及病理過程的調(diào)控。研究表明[2]，MAPK信號通路的激活與心肌纖維化關系密切。

1.急性心肌梗死后發(fā)生心肌纖維化

急性心肌梗死后心室重塑（ventricle remodeling，VR）是導致心功能惡化的重要因素，心室重構(gòu)即指冠脈發(fā)生梗阻后，持續(xù)的缺氧缺血引起梗死區(qū)域心肌纖維化、非梗死區(qū)域心肌細胞代償性增生肥大，導致心臟從基因、結(jié)構(gòu)及功能上發(fā)生重大變化。心室重塑的結(jié)構(gòu)基礎即心肌細胞和細胞外基質(zhì)的變化。心肌細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）[3]對維持心肌細胞的排列、協(xié)調(diào)心肌收縮性及維持心室形態(tài)起著重要作用。ECM最主要的成分是膠原纖維蛋白，膠原主要由心肌成纖維細胞（cardiac fibroblast，CFb）生成和分泌[4,5]。在正常情況下，膠原的合成與分解代謝維持動態(tài)平衡；心肌梗死后引起局部免疫炎癥反應、神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活或氧化應激[6]等變化破壞了這種平衡，導致心肌纖維化的發(fā)生。

2.細胞外基質(zhì)沉積造成心肌纖維化

心肌纖維化是細胞外基質(zhì)膠原纖維蛋白合成與降解失衡的結(jié)果。膠原纖維蛋白是ECM不可缺少的組成部分，其中I型和III型膠原蛋白主要由心肌成纖維細胞合成，是細胞外基質(zhì)纖維膠原網(wǎng)改建造成心肌纖維化的主要組成部分[7]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix Metallo Proteinases，MMPs）是一種內(nèi)源性蛋白水解酶，參與降解ECM，尤其是MMP-97?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的天然抑制劑，可與MMPs特異性結(jié)合，阻斷其對膠原纖維蛋白的降解作用。在正常情況下，MMPs與TIMPs維持平衡，以保證ECM合成與降解的動態(tài)平衡[8,9]。心肌梗死后，免疫炎癥反應等機制被激活，促進MMPs含量增加，TIMPs活性降低，大量ECM被降解，但同時心肌成纖維細胞因梗死后炎癥反應等刺激而激活，發(fā)生增殖、活化，大量合成并分泌膠原纖維蛋白，造成膠原纖維蛋白沉積。如此，細胞外基質(zhì)的降解與膠原纖維蛋白的沉積，加速了心肌纖維化的進展。

3.MAPK信號通路在心肌纖維化過程中的作用機制

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）是細胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞內(nèi)具有高度保守性，是將細胞外刺激信號轉(zhuǎn)導至細胞核內(nèi)，引起相應的細胞生物學反應的重要信號通路。在哺乳動物中，MAPK家族的信號通路主要包括細胞外信號調(diào)控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 端激酶（JNK）/應激激活的蛋白激酶（SAPK）、p38 MAPK以及ERK5/BMK1四條途徑，其中ERK5/BMK1與纖維化的關系研究甚少，故此文不提。心肌梗死后，細胞外炎癥刺激、細胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等上游信號通過激活MAPK通路，進而刺激下游效應因子的表達，參與調(diào)節(jié)心肌纖維化各效應因子的表達。

3.1 ERK1/2參與介導膠原蛋白表達

細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，統(tǒng)稱ERK1/2。研究報道[10]，ERK1/2信號通路在高糖引起的心肌成纖維細胞增殖及膠原纖維蛋白分泌的過程中，參與介導膠原蛋白的表達，從而促進心肌纖維化進程。血小板源性生長因子能誘導誘導心肌成纖維細胞上ERK1/2通路的激活，導致下游膠原蛋白的合成，引起心肌纖維化的效應[11]。Shanshan Luo[12]等實驗表明，在心肌梗死后，TGF-β1刺激誘導ERK1/2磷酸化，引起MMP-9表達增加，促進心肌纖維化。

3.2 抑制p38MAPK改善纖維化

膠原纖維蛋白的沉積及p38的激活可能是心肌梗死后心肌成纖維細胞迅速增殖的主要原因。活性氧（ROS）已被證實[13]，可以通過介導心肌成纖維細胞的增殖、基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，增加細胞外基質(zhì)的沉積，促進心肌纖維化。心肌梗死時，ROS含量的增加伴隨著p38的激活，當抑制心肌纖維化時，ROS及磷酸化的p38表達水平減低。研究顯示[14]，番茄紅素可以減輕心肌梗死后介導的MMPs和I型膠原蛋白的過度表達，同時抑制p38的激活，可以減少梗死面積，抑制纖維化。

3.3 JNK干擾膠原蛋白合成與降解

JNK（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）參與介導的炎癥及氧化型損傷等修復過程。JNK有3種編碼基因，其中JNK1與心肌纖維化密切相關。Lichan Tao[15]等人在研究microRNAs對心肌纖維化的作用時發(fā)現(xiàn)，JNK1可以作為microRNs的直接作用靶點，調(diào)節(jié)心肌成纖維細胞的表達。JNK1超表達的心肌成纖維細胞會進一步增殖分化，促進心肌纖維化過程。此外[16]，在未治療組的糖尿病心肌病心肌纖維化模型中，活化的JNK1及I型和III型膠原蛋白的表達明顯高于治療組。

4.結(jié)語

急性心肌梗死后[17]，參與心肌纖維化的主要機制有神經(jīng)內(nèi)分泌激活（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）、細胞因子（如轉(zhuǎn)化生長因子β）、氧化應激（活性氧）、炎癥因子等。這些途徑均可激活MAPK信號通路。不同的細胞外刺激可激活不同的MAPK信號通路，每條信號通路都具有高度特異性，介導獨立的功能效應，但在某些程度上幾條信號通路間又有一定的串話。

[1]Kou-Gi Shyu.The Role of Endoglin in Myocardial Fibrosis[J].Acta Cardiol Sin.2017 Sep,33(5):461-467.

[2]Deng W,Jiang D,Fang Y,et al.Hesperetin protects against cardiac remodelling induced by pressure overload in mice[J].J Mol Histol.2013,44:575-585.

[3]Merry L.Lindsey,Michael E. Hall,et al.Adapting extracellular matrix proteomics for clinical studies on cardiac remodeling post-myocardial infarction[J].Clin Proteomics.2016,13:19.

[4]Navin Suthahar,Wouter C. Meijers,et al.From Inflammation to Fibrosis—Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Tissue Remodelling and Perspectives on Differential Treatment Opportunities[J].Curr Heart Fail Rep.2017,14(4):235-250.

[5]Bochaton-Piallat M-L,Gabbiani G,Hinz B.The myofibroblast in wound healing and fibrosis:answered and unanswered questions[J].F1000 Research. 2016,5:752-25.

[6]Kelly Elizabeth Sullivan,Lauren Deems Black III.The Role of Cardiac Fibroblasts in Extracellular Matrix-Mediated Signaling During Normal and Pathological Cardiac Development[J].Journal of Biomechanical Engineering.2013,V ol.135:071001.

[7]Garcia RA,Brown KL,Pavelec RS,et al.Abnormal cardiac wall motion and early matrix metalloproteinase activity[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005,288:H1080-H1087.

[8]Xiaoyong Geng,Joy Hwang,et al.Aging is protective against pressure overload cardiomyopathy via adaptive extracellular matrix remodeling[J].Am J Cardiovasc Dis.2017,7(3):72-82.

[9]Rugmani Padmanabhan Iyer,Mira Jung and Merry L.Lindsey.MMP-9 signaling in the left ventricle following myocardial infarction[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2016,311:H190-H198.

[10]Xian-wei WANG,Fen-xi ZHANG,Fen YANG,et al.Effects of linagliptin and liraglutide on glucoseand angiotensin II-induced collagen formation and cytoskeleton degradation in cardiac fbroblasts in vitro[J].Acta Pharmacologica Sinica.2016,37:1349-1358.

[11]王漢章,馬禮坤,王磊,李龍偉,李卉卉.ERK1/2信號通路介導PDGF-CC誘導的鼠心肌纖維化及其機制[J].安徽醫(yī)科大學學.2017,52(10):1489-1494.

[12]Shanshan Luo,Tran Ba Hieu,et al.ZYZ-168 alleviates cardiac fibrosis after myocardial infarction through inhibition of ERK1/2-dependent ROCK1 activation[J].Sci Rep.2017,7:43242.

[13]Kitajima N,Numaga-Tomita T,et al.TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling[J].Sci Rep.2016 Nov 11(6):37001.

[14]Xin Wang,Hong Lv,Yongwei Gu,et al.Protective effect of lycopene on cardiac function and myocardial fibrosis after acute myocardial infarction in rats via the modulation of p38 and MMP-9[J].J Mol Hist.2014,45:113-120.

[15]Lichan Tao,Yihua Bei,et al.Crucial Role of miR-433 in Regulating Cardiac Fibrosis[J].Theranosti cs.2016,6(12):2068-2083.

[16]Hong ZHOU,Yong-jun LI,et al.Involvement of RhoA/ROCK in myocardial fibrosis in a rat model of type 2 diabetes[J].Acta Pharmacologica Sinica.2011,32:999-1008.

[17]沈偉偉,于俊民.心肌梗死后心肌纖維化分子機制研究進展[J].醫(yī)學綜述.2017,23(7):1249 - 1253.