胡竹茜 傅念

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院消化內(nèi)科 湖南 衡陽(yáng) 421001）

1.骨髓干細(xì)胞

骨髓干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）是一類具有多向分化潛能、自我更新的干細(xì)胞，可在特殊的環(huán)境下可以分化為特定的組織，包括肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞等。目前肝硬化唯一有效的治療手段是肝移植，但其缺點(diǎn)包括供體供應(yīng)，手術(shù)侵襲性和成本等問題。BMSCs移植作為一種修復(fù)再生受損器官新技術(shù)，由于采集方便，低排斥、安全可靠、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，成為干細(xì)胞移植治療的研究熱點(diǎn)[1]。BMSCs通過誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞，代替嚴(yán)重肝病中受損的肝細(xì)胞，改善受損肝臟的肝功能，為肝硬化的治療帶來新的希望。本文就BMSCs對(duì)肝硬化的治療機(jī)制、治療方式、實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用等方面的近期研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述。

2.BMSCs治療肝硬化的機(jī)制

2.1 肝星狀細(xì)胞的活化抑制

肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSCs）是纖維化蛋白的主要來源，在肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。肝纖維化是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積和損傷肝臟周圍瘢痕形成。肝纖維化過程中，ECM主要由HSCs產(chǎn)生，位于肝細(xì)胞和血竇之間的Disse間隙中。ECM的產(chǎn)生是過度纖維化形成的主要原因，最終導(dǎo)致肝硬化。ECM在肝實(shí)質(zhì)中的積聚源于合成增加和基質(zhì)金屬蛋白酶降解減少。肝損傷后，活化的HSCs是Ⅰ型和Ⅲ型纖溶膠原的來源。HSCs被“激活”并在旁分泌和自分泌信號(hào)傳導(dǎo)后進(jìn)化為成纖維樣細(xì)胞。

BMSCs與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子通過TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路協(xié)同抑制HSCs活化，并促進(jìn)其凋亡。這種凋亡效應(yīng)可能通過由BMSCs分泌的NGF和HGF激活JNK通路而發(fā)生，通過抑制TGF-b增強(qiáng)細(xì)胞凋亡。Wang.P.P[2]等通過實(shí)驗(yàn)證明BMSCs可能通過抑制HSCs活化而具有抗纖維化作用。

2.2 促進(jìn)肝細(xì)胞的再生

有研究報(bào)道，BMSCs植入人體后可感知肝臟受損部位而遷移，為特定環(huán)境下分化為肝細(xì)胞，修復(fù)受損組織。BMSCs還可通過旁分泌作用分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等促進(jìn)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)肝臟的再生[3]。

2.3 改善肝炎微環(huán)境

干細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的能力有助于維護(hù)有利于肝臟組織再生的機(jī)體微環(huán)境穩(wěn)定。干細(xì)胞從適應(yīng)性和先天性免疫系統(tǒng)中抑制細(xì)胞的活性。干細(xì)胞可以抑制T細(xì)胞的增殖，并間接抑制B淋巴細(xì)胞的功能，因?yàn)锽淋巴細(xì)胞的活化主要是依賴T細(xì)胞。此外，干細(xì)胞可通過抑制其增殖，分化成抗體分泌細(xì)胞和趨化性來調(diào)節(jié)B細(xì)胞功能。干細(xì)胞也對(duì)屬于先天免疫系統(tǒng)的單核細(xì)胞，樹突細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)揮抑制作用。干細(xì)胞抑制單核細(xì)胞成熟為樹突狀細(xì)胞，其在抗原遞呈至T細(xì)胞中發(fā)揮作用。干細(xì)胞還能抑制樹突狀細(xì)胞分泌TNF-α，INF-γ和白細(xì)胞介素-12，并增加其分泌IL-10，降低其促炎分子的表達(dá)。干細(xì)胞還可以抑制NK細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌[4]。

3.骨髓干細(xì)胞對(duì)肝硬化的臨床研究治療方式

BMSCs移植治療肝硬化的治療方式多采用：外周靜脈途徑：操作簡(jiǎn)便，損傷小，但進(jìn)入肝臟定向分化的干細(xì)胞不確定，治療效果受影響；門靜脈途徑：操作復(fù)雜，創(chuàng)傷大，可能進(jìn)一步加重肝臟損傷，易出現(xiàn)出血及血栓栓塞等并發(fā)癥；肝動(dòng)脈途徑：利用介入將BMSCs輸注肝臟病變部位，創(chuàng)傷小，移植干細(xì)胞定植及成活率高，但造成嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。臨床上，哪種類型肝硬化適合哪種移植方式，還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究探討。

4.骨髓干細(xì)胞在基礎(chǔ)及臨床的研究應(yīng)用；

K Wang[6]等構(gòu)建大鼠模型，輸注高表達(dá)C-Met蛋白的BMSCs后，大鼠的肝功能及存活率得到提高，并促進(jìn)BMSCs歸巢至損傷的肝臟部位。白陽(yáng)秋[7]等采用肝靜脈輸注BMSCs的治療方式對(duì)乙肝肝硬化、酒精性肝硬化患者進(jìn)行治療。通過凝血功能，肝功能，血常規(guī)指標(biāo)及臨床表現(xiàn)、體征變化，進(jìn)行24個(gè)月長(zhǎng)期隨訪，治療后患者的白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、纖維蛋白原在移植后明顯改善，食欲不振、黃疸、腹水得到好轉(zhuǎn)。Boyukkishi A[8]等通過血管介入將骨髓干細(xì)胞經(jīng)肝固有動(dòng)脈輸入，治療肝硬化失代償期患者后，患者腹水消失，白蛋白增加，肝功能明顯改善。

5.問題及展望

BMSCs具有高增殖性、分化潛能、易移植性等優(yōu)點(diǎn)，成為細(xì)胞代替治療的研究熱點(diǎn)。目前BMSCs的臨床應(yīng)用仍在研究狀態(tài)，BMSCs移植途徑與護(hù)肝藥物之間的是否存在影響，BMSCs移植數(shù)量及頻率對(duì)肝硬化治療效果的影響，BMSCs移植的并發(fā)癥及長(zhǎng)期治療效果還需要長(zhǎng)期研究分析。雖然臨床BMSCs移植仍有許多問題，但隨著實(shí)驗(yàn)的完善，及移植技術(shù)不斷改革，骨髓干細(xì)胞移植在肝硬化治療帶來新的希望。

[1]牛艷君，李瑩，吳永娜，等.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)小鼠肝硬化模型的作用研究[J].肝膽胰外科雜志，2016，28(3):201-204.

[2]Wang P P,Xie D Y,Liang X J,et al.HGF and direct mesenchymal stem cells contact synergize to inhibit hepatic stellate cells activation through TLR4/NF-kB pathway[J].PLoS One,2012,7(8):e43408.

[3]王玲，朱英.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療終末期肝病研究進(jìn)展[J].肝臟，2013，18(4):262-266.

[4]Berardis S,Dwisthi Sattwika P,Najimi M,et al.Use of mesenchymal stem cells to treat liver fibrosis:current situation and future prospects[J].World Journal of Gastroent erology,2015,21(3):742-758.

[5]張麗霞，嚴(yán)祥.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植在肝臟疾病中的應(yīng)用[J].國(guó)際消化病雜志，2016，36(1):43-45.

[6]Wang K,Li Y,Zhu T,et al.Overexpression of c-Met in bone marrow mesenchymal stem cells improves their effectiveness in homing and repair of acute liver failure[J]. Stem Cell Research & Therapy,2017,8(1):162.

[7]白陽(yáng)秋.自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植治療失代償乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的長(zhǎng)期療效觀察[D].鄭州大學(xué)，2016.

[8]Boyukkishi A.A,Agaev R M,Popandopulo A G, et al.Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Liver of a Patient with Liver Cirrhosis:Case Report[J].International Journal of Biomedicine,2015,5(1):41-43.