國(guó)內(nèi)有媒體最近報(bào)道了美國(guó)強(qiáng)生公司一項(xiàng)新艾滋病疫苗的安全性臨床試驗(yàn)結(jié)果，由于采用“全球首次HIV疫苗臨床試驗(yàn)”“100%產(chǎn)生了對(duì)抗HIV的抗體”等說(shuō)法，迅速被國(guó)內(nèi)眾多媒體轉(zhuǎn)載，引發(fā)普遍關(guān)注。不過(guò)，很快就有專(zhuān)業(yè)人士指出，這是一項(xiàng)對(duì)科學(xué)研究的過(guò)度解讀甚至是誤讀，因?yàn)檫@只是一項(xiàng)很初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果，僅僅證明強(qiáng)生公司研發(fā)的這種疫苗具有良好的耐受性，并且有一定的免疫應(yīng)答；但是所產(chǎn)生的抗體是否能對(duì)抗HIV，對(duì)受試志愿者是否能起到較好保護(hù)作用，還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證據(jù)。

在30年艾滋病疫苗研究歷史中，曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)很多這種令人鼓舞的臨床研究結(jié)果，但是大多數(shù)最后都折戟沉沙。面對(duì)狡猾而善變的艾滋病病毒，科學(xué)家們不斷經(jīng)歷希望、失敗、新希望的過(guò)程，能否為我們帶來(lái)安全有效的艾滋病疫苗呢？

屢敗屢戰(zhàn)

據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，目前全球艾滋病攜帶者約有3 670萬(wàn)人，每年新增感染者約200萬(wàn)人，死亡病例累計(jì)超過(guò)3 500萬(wàn)人。非洲地區(qū)受艾滋病影響最為嚴(yán)重，艾滋病攜帶者超過(guò)2 500萬(wàn)人，南非則是艾滋病攜帶者最多的國(guó)家，超過(guò)680萬(wàn)人，占南非總?cè)丝诘?8%，美國(guó)約有120多萬(wàn)人感染艾滋病病毒，中國(guó)的艾滋病攜帶者約有60萬(wàn)。艾滋病給世界各國(guó)造成巨大的社會(huì)問(wèn)題和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，到2031年，全球每年花在艾滋病治療和預(yù)防上的費(fèi)用將多達(dá)350億美元，是目前的3倍。

預(yù)防性疫苗研發(fā)成為減少艾滋病傳播的重要希望，以至美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部在剛剛發(fā)現(xiàn)HIV不久，就急切地宣布將在兩年內(nèi)研制出艾滋病疫苗。1987年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院?jiǎn)?dòng)了歷史上第一個(gè)艾滋病疫苗的臨床試驗(yàn)，衛(wèi)生部官員、科學(xué)家和公眾都很興奮，大家以為很快就能等到艾滋病疫苗上市，從而消滅艾滋病。

不過(guò)之后的30年間，全球科學(xué)家們開(kāi)發(fā)的艾滋病疫苗多達(dá)四十多個(gè)，在美國(guó)國(guó)立健康研究院旗下臨床試驗(yàn)網(wǎng)站登記已完成的各階段臨床試驗(yàn)就有兩百多次，全球每年用在艾滋病疫苗研發(fā)的經(jīng)費(fèi)超過(guò)8億美元，但是至今仍沒(méi)有一個(gè)艾滋病疫苗達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn)。

大多數(shù)艾滋病疫苗只是開(kāi)展了早期臨床試驗(yàn)，包括臨床I或II期試驗(yàn)，主要測(cè)試健康人群對(duì)這些疫苗的耐受力，就像最近強(qiáng)生公司開(kāi)展的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)一樣，只是證明這些疫苗具有較好的耐受性，且沒(méi)有嚴(yán)重副作用，而疫苗是否有良好的保護(hù)效果，即有效性，則需要大規(guī)模的臨床III期甚至IV期試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

迄今為止，只有六項(xiàng)有效性臨床試驗(yàn)得以完成，但是僅有一種艾滋病疫苗證明有一定保護(hù)效果。該臨床試驗(yàn)是由美國(guó)陸軍醫(yī)學(xué)研究和物資司令部發(fā)起，所用疫苗為聯(lián)合疫苗，由兩種疫苗組成，一種是由法國(guó)賽諾菲（Sanofi-Pasteur）公司開(kāi)發(fā)的ALVAC疫苗，用于初次免疫，另一種是由美國(guó)Vax克en公司研發(fā)的AIDSVAX疫苗，用于加強(qiáng)免疫，這兩種疫苗在之前進(jìn)行的獨(dú)立試驗(yàn)中都不能有效預(yù)防HIV，研究人員希望兩種疫苗的聯(lián)合免疫，能產(chǎn)生較好的保護(hù)效果。該臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2003年，在泰國(guó)招募了1.6萬(wàn)多人，結(jié)果顯示在免疫一年時(shí)，試驗(yàn)組的RV144保護(hù)率比對(duì)照組提高60%以上，到3.5年之后，試驗(yàn)組的保護(hù)率只比未注射疫苗的對(duì)照組高出31%。這是迄今為止最好的艾滋病疫苗有效性臨床試驗(yàn)結(jié)果，不過(guò)這種預(yù)防效果顯然不能達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn)。

中國(guó)疾病預(yù)防與控制中心的研究人員也開(kāi)發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的艾滋病疫苗，他們利用天壇痘苗病毒作為載體，表達(dá)HIV表面糖蛋白抗原作為疫苗，臨床I期試驗(yàn)顯示了該疫苗安全性，臨床II期試驗(yàn)也已完成，臨床結(jié)果有待公布。

知己知彼

艾滋病疫苗的研發(fā)之所以如此艱難，主要有幾個(gè)重要原因。一是艾滋病病毒非常善變，僅其包膜糖蛋白的可能突變形式就達(dá)13 000種以上，單個(gè)或少數(shù)幾種疫苗很難對(duì)付變化莫測(cè)的艾滋病病毒；二是艾滋病病毒善于潛伏，一般潛伏期為8～10年，病毒感染人體免疫細(xì)胞后，會(huì)將病毒DNA整合到宿主基因組中，很難清除；三是艾滋病病毒只對(duì)人類(lèi)造成傷害，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物雖然也有類(lèi)似的病毒SIV，但是卻不發(fā)病，很多HIV疫苗在獼猴身上能產(chǎn)生對(duì)抗SIV的中和抗體，但是在人體臨床試驗(yàn)中卻不能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和HIV的特異抗體。

這些都是由艾滋病病毒自身特點(diǎn)所決定的。艾滋病病毒是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)病毒中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的，經(jīng)過(guò)30多年的努力，科學(xué)家們對(duì)其分子結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、起源歷史等可以說(shuō)是了如指掌。但是，研發(fā)艾滋病疫苗最主要的困難還在于，人們對(duì)機(jī)體如何應(yīng)對(duì)艾滋病病毒的免疫機(jī)制還不是很清楚，這也是最近科學(xué)家們努力的主要方向。

天花、埃博拉等病毒感染人體后，感染者中都會(huì)有一定比例自愈者。但是尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一例艾滋病自愈病例。而且艾滋病感染者對(duì)艾滋病病毒的免疫反應(yīng)較弱，剛開(kāi)始只是產(chǎn)生一些非特異抗體，要等到感染數(shù)年之后，才能產(chǎn)生特異的中和抗體，但是此時(shí)病毒往往已經(jīng)遍布全身，在眾多的免疫細(xì)胞中大量繁殖，甚至?xí)业揭恍┛贵w難以抵達(dá)的藏身之所躲藏起來(lái)，導(dǎo)致這些中和抗體很難徹底清除病毒。

不過(guò)，最近有人在艾滋病感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)少量能中和大多數(shù)艾滋病病毒亞型的廣譜中和抗體，引起艾滋病研究領(lǐng)域科學(xué)家的廣泛關(guān)注。2016年9月，一個(gè)瑞士蘇黎世大學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)在《自然醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道稱(chēng)，通過(guò)對(duì)近4 500名艾滋病感染者進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)其中有239名體內(nèi)產(chǎn)生了廣譜中和抗體，而這些廣譜中和抗體含量與病毒載量、密度以及感染時(shí)間相關(guān)，另外該研究還發(fā)現(xiàn)黑人感染者產(chǎn)生的中和抗體量要顯著高于白人，而且不同的病毒亞型也對(duì)中和抗體的產(chǎn)生有一定影響。盡管目前所有艾滋病疫苗均沒(méi)能引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體，包括RV144免疫方案和HVTN-505免疫方案，但是這項(xiàng)研究對(duì)艾滋病疫苗研發(fā)和免疫方案設(shè)計(jì)有所幫助。

新的希望

盡管RV144臨床試驗(yàn)沒(méi)有取得理想效果，但是給研究人員帶來(lái)新的希望和啟發(fā)。

一個(gè)由美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥與傳染病研究所、蓋茨基金會(huì)、美國(guó)軍方HIV研究項(xiàng)目、法國(guó)賽諾菲公司、美國(guó)HIV臨床網(wǎng)絡(luò)、瑞士諾華公司等機(jī)構(gòu)聯(lián)合組建的合作組織，在RV144臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上開(kāi)展了很多改進(jìn)研究，針對(duì)南非常見(jiàn)的艾滋病病毒C亞型，對(duì)所用疫苗、加強(qiáng)免疫程序進(jìn)行了多處調(diào)整，形成了新的免疫方案。該免疫方案于2015年完成了臨床I/I-Ia臨床試驗(yàn)，除了采用免疫效果更好的疫苗，還將免疫時(shí)間從半年延長(zhǎng)到一年，強(qiáng)化免疫也增加了一次，同時(shí)增加一個(gè)免疫強(qiáng)化劑，結(jié)果顯示該免疫方案能引發(fā)機(jī)體對(duì)艾滋病病毒C亞型產(chǎn)生免疫反應(yīng)，效果不低于RV144。

經(jīng)過(guò)評(píng)估，該合作組織2016年底啟動(dòng)了該免疫方案的有效性臨床試驗(yàn)，代號(hào)為HVTN 702，計(jì)劃在南非招募5 400名志愿者，年齡18歲到35歲，在一年內(nèi)接受5次免疫注射，預(yù)計(jì)到2020年結(jié)束。研究人員希望通過(guò)上述調(diào)整，能增加疫苗效價(jià)，提高疫苗密度，并延長(zhǎng)疫苗作用時(shí)間，以期引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生更多的中和抗體，以提升該免疫方案的免疫效果，至少與RV144臨床試驗(yàn)中免疫一年時(shí)的保護(hù)率60%相當(dāng)。

除了這些臨床試驗(yàn)，該聯(lián)合攻關(guān)組織還準(zhǔn)備了多項(xiàng)新的免疫方案，其安全性臨床試驗(yàn)均已陸續(xù)開(kāi)展。其他多個(gè)研究機(jī)構(gòu)也加入到艾滋病疫苗的研發(fā)中，強(qiáng)生公司所設(shè)計(jì)的疫苗則是一種更新穎的馬賽克疫苗，即把兩種不同艾滋病病毒亞型的多種抗原集中在一種疫苗上，臨床前試驗(yàn)顯示，該疫苗可將獼猴單次暴露獼猴艾滋病病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)降低94%，而6次暴露后，保護(hù)率仍可達(dá)66%。安全性臨床試驗(yàn)則表明該疫苗具有良好的耐受性，并能讓受試者都產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

雖然過(guò)去30年的努力，證明艾滋病疫苗研發(fā)不會(huì)一蹴而就，但是隨著科學(xué)家們對(duì)艾滋病病毒特點(diǎn)、人體免疫系統(tǒng)與病毒相互作用機(jī)制等方面了解得愈發(fā)透徹，艾滋病疫苗一定能研制成功。在此之前，艾滋病疫苗研發(fā)的任何重大進(jìn)展，都值得期待。（摘自《南方周末》）