劉萍 聶敏海

口腔腫瘤是臨床上常見的惡性腫瘤之一，95%以上來源于口腔黏膜的鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）［1］。據(jù)2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)（GLOBOCAN2012）顯示，每年有約30萬患者被診斷為唇、口腔癌［2］。目前，盡管口腔鱗狀細胞癌在外科手術(shù)、放療、化療等方面取得了一些新進展，但5年生存率僅為50%～60%［3-4］。黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是一種位于細胞內(nèi)的非受體型酪氨酸激酶，為整合素信號通路中的關(guān)鍵分子，介導(dǎo)腫瘤細胞的多個信號通路，可將細胞外的信號經(jīng)整合素及生長因子受體等傳導(dǎo)至細胞內(nèi)［5］。FAK與細胞黏附密切相關(guān)，參與腫瘤細胞遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移。目前國內(nèi)外對FAK的研究越來越多，F(xiàn)AK也已成為研究與開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標。本文就FAK與口腔鱗狀細胞癌關(guān)系的研究進展作一綜述。

1 FAK的結(jié)構(gòu)及作用

上世紀90年代早期研究發(fā)現(xiàn)FAK是一些病毒的致癌基因，其中包括HPV18及v-Src家族成員等［6］。FAK的相對分子量為125 kD，由1 052個氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)可分為4個部分：N端的FERM（4.1-ezrin-radixinmoesin）區(qū)域、中間的激酶催化區(qū)域、C端的富含脯氨酸（PR1、PR2）區(qū)域以及黏著斑目標（focal-adhesion targeting，F(xiàn)AT）區(qū)域，其中C端區(qū)域可決定黏著斑的復(fù)雜性，且在不同細胞間起關(guān)聯(lián)性作用；而N端的FERM區(qū)域可影響整聯(lián)蛋白及生長因子受體，是激酶的催化劑，在Src磷酸化時對FAK激活起保護作用［7-8］。

腫瘤細胞侵襲需要黏著斑和細胞骨架力學(xué)上的變化、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）的表達量或活性改變以及上皮細胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）。FAK可通過多種信號通路參與黏著斑的形成［9］，還可通過多個作用位點及相關(guān)區(qū)域的激活促進細胞轉(zhuǎn)移，其中包括Y925及Y397位點等。FAK的Y925位點可促進Grb2基因編碼，從而激活Ras-MAPK信號通路，同時通過腫瘤細胞的Src通路影響細胞表面ME1-MMP分子表達，從而介導(dǎo)內(nèi)皮血管收縮肽A2磷酸化，最終增強細胞的侵襲能力［10］。FAK在Y397位點可發(fā)生磷酸化，此位點可對細胞間的黏附信息發(fā)生反應(yīng)，同時負責細胞的多項基本功能，對FAK的生物活性功能等有重要影響。FAK還可通過抑制細胞凋亡以及JNK下游區(qū)域的p30cas激活促進細胞增殖［11］。整聯(lián)蛋白是一類細胞黏附分子，可將細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的信號向細胞內(nèi)傳遞。近期研究表明，F(xiàn)AK很大程度依靠整聯(lián)蛋白的吞噬作用以及促細胞生長、抗凋亡作用促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移［12］。腫瘤組織中血運豐富，新生血管較多，而這些新生血管滲出液可使內(nèi)皮細胞黏附關(guān)聯(lián)性減弱。研究表明，用小分子或單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）阻礙整聯(lián)蛋白表達，腫瘤的血管生成明顯減少［13］。由此可見，F(xiàn)AK可通過不同位點的激活，調(diào)節(jié)其他相關(guān)信號因子表達，促進腫瘤細胞血管生成、生長以及細胞遷移、增殖、侵襲等過程。

2 FAK在口腔鱗狀細胞癌中的表達及相關(guān)性

FAK在不同起源的腫瘤細胞中隨腫瘤分化程度及轉(zhuǎn)移狀態(tài)的不同，其核酸及蛋白的表達也不同，但目前大多認為在惡性程度高的腫瘤或發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中，F(xiàn)AK表達顯著升高?？谇击[狀細胞癌是口腔黏膜的上皮癌，所處環(huán)境復(fù)雜，易受外界刺激，F(xiàn)AK在口腔鱗狀細胞癌中的研究也越來越多。近期研究表明，在頭頸部鱗狀細胞癌中，中斷FAK信號傳導(dǎo)過程，可導(dǎo)致細胞之間的黏附、細胞侵襲及運動能力減弱，由此認為FAK在細胞的侵襲過程中扮演著重要角色［14］。

De Vicente等［15］研究表明，口腔上皮非典型異常增生組織轉(zhuǎn)變?yōu)榭谇击[狀細胞癌后，F(xiàn)AK表達量也增加，轉(zhuǎn)移后表達量較轉(zhuǎn)移前高，由此得出FAK可作為診斷口腔上皮癌前病變的腫瘤標志物。Min等［16］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK在口腔腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）中的表達較正常人牙齦成纖維細胞（HGFs）高，并可促進口腔鱗狀細胞癌細胞SCC-25遷移及侵襲。當siRNA沉默F(xiàn)AK基因、減少FAK表達時，則抑制SCC-25細胞遷移及侵襲。Rosado等［17］研究表明FAK在口腔鱗狀細胞癌中高表達與其調(diào)節(jié)并抑制p53表達密切相關(guān)。Chuang等［18］證實Cyr61可通過FAK、MEK、ERK等信號通路促進MMP-3表達，并通過提高FAK、MEK磷酸化促進口腔鱗狀細胞癌遷移。Han等［19］研究表明，提高內(nèi)皮細胞FAK表達可促進口腔內(nèi)皮腫瘤（oral intraepithelialneoplasia，OIN）轉(zhuǎn)化為口腔鱗狀細胞癌，同時可加快細胞生長及增殖。Nanda等［20］研究亦發(fā)現(xiàn)，MMP-9通過激活并磷酸化FAK的Try397位點，可促進口腔鱗狀細胞癌侵襲。Hsin等［21］發(fā)現(xiàn)MMP-11可通過FAK/Src路徑激活OSCC并促進其遷移，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Chang等［22］通過對臨床病理標本進行研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK可分泌雌激素受體α（ERA），加速細胞生長，而雌激素α受FAK/AKT信號通路調(diào)節(jié)，對其有促進作用，由此得出雌激素α及FAK可作為口腔鱗狀細胞癌的治療靶點。

由此可見，F(xiàn)AK與口腔鱗狀細胞癌的惡性程度及轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)，同時可與其他細胞分泌的多種物質(zhì)（MMPs）互相影響口腔鱗狀細胞癌生長、遷移和侵襲等過程。

3 FAK在口腔鱗狀細胞癌治療中的作用

目前有較多關(guān)于FAK抑制劑的研究，早期一些可口服的非特異性ATP競爭結(jié)合性FAK抑制劑，主要作用于非特異性受體結(jié)合部位。近期研究主要有關(guān)影響激酶磷酸化的變構(gòu)體，不像以往作用于A T P［23］。研究表明大多激酶抑制劑作用靶點為“DFG out”，這是位于Asp-P he-Gly（DGF）復(fù)合體附近的可激活蛋白激酶作用環(huán)（A-l oop）的位點，也稱為“DFG out”位點［24］?，F(xiàn)已有較多F A K抑制劑在臨床上使用，基礎(chǔ)研究及臨床試驗等均取得較好的效果。

3.1 臨床前期研究階段的F A K抑制劑

在臨床前期研究中，有多種F A K抑制劑，如SC-203950/Y15、CFA K-C4、DNX500、Y11、PF-431396、NVPTA E226等［25］，其中NVP-TAE226是一種A T P競爭結(jié)合性小分子酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點為F A K。研究表明，在體外細胞實驗及體內(nèi)動物模型誘癌實驗中，NVP-TAE226可有效阻斷F A K信號通路，抑制腫瘤生長及侵襲，延長大鼠壽命［26-27］。

3.2 臨床研究階段的F A K抑制劑

P F-00562271（P fizer）是一種A T P非依賴型小分子抑制劑，通過抑制血管增生，可有效治療頭頸部腫瘤、前列腺腫瘤及胰腺腫瘤［28］。V3-4718是一種針對腫瘤干細胞的抑制劑，目前仍處于臨床試驗階段。2013年C E P-37440已開始用于治療腫瘤晚期或伴有轉(zhuǎn)移的腫瘤。其他藥物治療無效時，G S K-2256098可替代治療，其不良反應(yīng)較少，療效較好［25］。芬維A胺通過抑制F A K表達，可減少O IN向口腔鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)化，同時可促進口腔鱗狀細胞癌細胞凋亡［29］。目前，還有類似的F A K抑制劑正在投入臨床使用，提供了更多的選擇。

4 小結(jié)

目前，F(xiàn) A K在口腔鱗狀細胞癌中的研究主要集中于信號通路、腫瘤相關(guān)表面標志物、藥物治療等領(lǐng)域，基因領(lǐng)域及圍繞F A K的各種信號通路是否具有某種關(guān)聯(lián)互相影響，以及互相影響的機制尚不清楚。但隨著對F A K研究的深入，其在口腔鱗狀細胞癌中的作用機制也會逐漸明了，將為腫瘤預(yù)防和治療帶來新思路。

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