林源

腫瘤性疾病的臨床治療，一直以來都是臨床醫(yī)學研究的熱點，從具體治療的技術手段和能力來說，近十年來確實發(fā)生了很大變化，有了很大進步；但一直困擾臨床醫(yī)生的一個問題并沒有得到根本性解決，那就是腫瘤整體的臨床治療效果，尤其是臨床上更常見的中晚期腫瘤的治療效果并沒有隨著技術能力的發(fā)展而獲得同步性提高，這種客觀現(xiàn)實提示我們，應該對腫瘤臨床治療的相關問題進行更加客觀理性和科學系統(tǒng)的反思。

1 診療理念與模式研究的新挑戰(zhàn)

多年來，在腫瘤臨床診療研究領域，我們崇尚高大上，定位高精尖的臨床研究很多，但似乎已經(jīng)走進了一些基本慣性：許多研究好像都有陽性結果，但最終大多數(shù)經(jīng)不起臨床實際考驗，對臨床治療也沒有實際幫助。掌握動態(tài)和趨勢很重要，探索和研究也很重要，但更重要的是研究和探索的出發(fā)點和切入點。就切入點而言，也許我們研究的切入定位已經(jīng)到了需要做一些重大調整的時候?；趯δ[瘤生物學和分子學研究的許多新發(fā)現(xiàn)，腫瘤的基礎病變是機體分子學水平調控失敗已成為基本共識；而且這種生理調控的紊亂是積累性、漸進性、多位點、多通道、多種因素參與的動態(tài)影響過程。用這樣的理念定位去認識腫瘤是一個全身性疾病的概念，才能更加準確科學地認識腫瘤的臨床生物學特點，指導臨床診療研究的切入點選擇和臨床診療理念的確立。就目前而言，我們臨床診療思維的慣性定位，客觀上還停留在細胞、組織、器官層面，不管是外科手術、放療、化療還是其他手段治療，其基本目標都是追求“盡可能消滅每一個腫瘤細胞”，寧濫勿缺是大多數(shù)臨床醫(yī)生在腫瘤治療過程中的基本判斷。有過之而無不及常常是主導臨床治療的行為習慣，但很少會在腫瘤治療中有如過之猶不及的理性思考。據(jù)美國癌癥協(xié)會（ACS）全球性數(shù)據(jù)分析顯示，近十年來，具體治療技術和能力的快速發(fā)展并未能帶來臨床效果的同步提高，這是客觀事實［1-2］。我們對現(xiàn)有的醫(yī)學手段還無法解決機體分子學水平紊亂的問題；絕大多數(shù)常用的醫(yī)學手段并非針對腫瘤病因的根本性手段的問題；機體自我調控和自我修復能力可能是機體最終解決分子學水平紊亂的重要因素的問題；過度治療和機體功能結構的毀損其結局往往使病人生存質量明顯下降、機體自我調控、自我修復能力無法恢復和臨床效果適得其反等問題，還缺乏客觀理性認識和足夠重視。我們大多數(shù)臨床診療研究的定位，依然僅僅是如何更好地消滅每一個腫瘤細胞以及預防和控制腫瘤細胞遷徙、轉移等。當然，這并不能說是錯誤，但恰恰是當今腫瘤基礎研究的導向和臨床診療觀念的缺陷所在。腫瘤不僅僅是細胞層面的病變，因此，腫瘤的臨床生物學特點和規(guī)律要上升到分子學層面去認識，腫瘤臨床診療的理念、方法和模式也要上升到分子機制層面進行思考。通過現(xiàn)有的醫(yī)學手段和能力，最大限度清除已經(jīng)發(fā)生腫瘤性改變的組織和結構是腫瘤臨床治療的重要工作，這毋庸置疑。但關鍵性的問題在于如何最大限度地保護正常組織器官，維護機體生理性調控能力和自我修復能力，使機體在腫瘤治療過程中，發(fā)揮自身對基因和分子學紊亂的自我修復和調控作用，是目前現(xiàn)有的腫瘤治療方法無法產(chǎn)生和取代的。當然，這種自我修復和調控能力恢復的過程，比去除腫瘤細胞和組織，可能需要更長的時間和更加系統(tǒng)細致的工作，但這才是腫瘤治療應有的整體觀。臨床診療模式和具體治療方法的設置和實施，都應該以這一理念為基點，腫瘤治療的系統(tǒng)性、完整性、規(guī)范性和科學性才能得到保證。我們提出腫瘤治療的“全程/整體關護治療”（TCT）模式，主要正是基于這一理念。然而，目前腫瘤臨床治療和研究的最大困惑，恰恰在于如何使腫瘤治療和研究的專業(yè)人員跳出習慣性思維和行為的束縛，以及對自己所掌握的所謂手段的過度自信和依賴，恢復理性和科學的態(tài)度，當然，這需要更多的基礎和臨床研究支撐。

2 化療病人基本結局帶來的啟示

對于中晚期腫瘤來說，化療往往是腫瘤病人臨床治療最基本的手段之一，同時，也給臨床醫(yī)生和病人帶來了最多失望與無奈。臨床上，大約80%的化療病人會經(jīng)歷從有效→穩(wěn)定→無效→疾病進展的基本過程［3-4］，這幾乎成了腫瘤化療一個未醒的噩夢，腫瘤化療的耐藥性問題，也因此成為腫瘤臨床研究永久的熱點。目前為止，關于腫瘤化療耐藥性產(chǎn)生的原因和解決方法的研究，各種觀點很多，但并無突破性進展。國內(nèi)業(yè)界主要參照歐洲指南和NCCN指南，根據(jù)不同腫瘤按方案選擇的推薦順序進行治療設計，通常稱之為“三線”治療。雖然“指南”的具體內(nèi)容每年都有所調整，但治療的指導思想、基本思路和定位基本無太大變化；國內(nèi)各醫(yī)院間從“一線方案”的選擇到序貫方案的應用也基本上大同小異、如出一轍，有人戲稱為“千篇一律，千人一方”。正如前述，對于腫瘤細胞化療耐藥的問題，也是大家遇到的共同瓶頸問題。腫瘤化療耐藥原因研究的爭論很多，圍繞著“繼發(fā)性”和“原發(fā)性”兩個概念做了大量探討，更多學者偏向于“繼發(fā)性”（誘導性）耐藥可能是更主要的原因。按照抗菌藥耐藥機制研究為藍本，形成了各種不同的學說，包括細胞周期學說、誘導突變學說、誘導耐藥酶產(chǎn)生學說、誘導旁路開放學說和近年來的細胞異質性學說等［5］。隨著腫瘤分子生物學研究不斷深入和拓展，研究能力不斷加強，我們對腫瘤細胞生物學行為特點和規(guī)律的了解也越來越多。我們發(fā)現(xiàn)，目前的許多學說，其實都無法完全解釋腫瘤臨床治療中出現(xiàn)的各種現(xiàn)象，許多實驗研究結果無法在臨床實踐中轉化為實際的效果，對同一問題的不同研究也常常會出現(xiàn)多種不同的結論?？梢?，腫瘤細胞化療耐藥性的問題也許遠比我們想象的復雜得多，有些問題的研究，可能需要跳出原有思維慣性的束縛，進行全新的思考。眾所周知，腫瘤細胞最大的生物學特點就是它的原始性、多向分化潛能和不受機體正常的生理調控。現(xiàn)代腫瘤細胞生物學性狀和分子機制研究的許多新發(fā)現(xiàn)提示，腫瘤細胞在分化傳代的過程中極有可能也類似于早期的胚胎細胞，存在著多向性分化的問題［6］，因此，可以想象，當腫瘤發(fā)展到一定程度的時候，腫瘤結構內(nèi)的細胞實質上已經(jīng)是不同分化方向和不同生物學性狀的細胞，只是由于其細胞形態(tài)學不成熟，我們無法通過形態(tài)學檢測加以區(qū)別而已。腫瘤細胞的傳代越多，細胞間生物學性狀的差異性就越大，而腫瘤內(nèi)部不同細胞之間分子和基因表達的差異、各種標志物表達的差異、原發(fā)瘤與轉移瘤之間及不同部位轉移瘤之間表達的差異，在現(xiàn)代臨床與基礎研究檢測中是常見現(xiàn)象。臨床治療中同一方案對原發(fā)瘤和轉移瘤、不同部位轉移瘤甚至同一部位不同轉移瘤效果存在明顯差異，治療前和治療后腫瘤組織的相關表達差異更是常見。我們在胃腸腺癌治療中注意到，在目前常用的化療方案中，不管選擇何種方案作為首治，其有效率差異均無統(tǒng)計學意義。更值得注意的是，在首治PR的病人中，不管何種方案，4個周期以后的持續(xù)PR率均不足20%，更大比例的病人如繼續(xù)原方案，其結局將是疾病進展。以上種種現(xiàn)象均提示我們，腫瘤的耐藥性問題、腫瘤細胞的異質性甚至是腫瘤細胞轉移的趨向性等問題，可能都與腫瘤細胞的多向分化有關；腫瘤的多向分化越明顯，腫瘤細胞的所謂“異質性”就會越嚴重，按目前單一方案的所謂“規(guī)范化療”的效果就越差。因此，腫瘤化療的傳統(tǒng)理念、模式和方案選擇的方法如何進行更好地調整和優(yōu)化，確實應該成為我們研究和高度關注的緊迫問題。

3 “根治性切除”中的“精準”概念

長期以來，外科手段在腫瘤治療過程中的作用和地位毋庸置疑，到目前為止，外科治療仍然是腫瘤臨床治療最為有效的方法，但這并不妨礙我們對外科治療手段在腫瘤治療中所發(fā)揮的作用需要進行重新思考和判斷。外科醫(yī)生在腫瘤治療中對綜合治療意義的理解有了不斷強化，這是治療理念的一個重要進步；但在具體的臨床過程中，高度強調外科的作用、企圖通過外科手術方式把每一個腫瘤細胞“趕盡殺絕”的思維定式，是當今絕大多數(shù)外科醫(yī)生的基本思維，所謂“根治性切除”的概念仍根深蒂固地影響著外科醫(yī)生的手術方式。寧愿多切，不能少切；寧愿錯切，不能漏切仍是外科醫(yī)生在腫瘤手術過程中的基本原則。非理性地擴大化手術遠多于切除不足，尤其在腔鏡手術廣泛應用于臨床的當今，由于術中探查的局限性和超遠、超深部位顯露切除的便利性，而某些操作又難以精確進行（如直腸下段的橫斷、近端胃的橫斷、深在結構的準確探查等），手術范圍和過程基本按程序化進行，難以做到術中個體化調整，這種情況有進一步普遍化的趨勢。分離和犧牲更多正常結構，甚至干脆整器官切除被理解為理所當然。但大量的臨床實踐早就告訴我們，擴大化的所謂“根治性切除”其實并不能改善病人術后復發(fā)的發(fā)生率和提高病人的生存率，反而生存質量明顯下降，復發(fā)轉移的發(fā)生率更高，復發(fā)時間更短，生存率更低［7-8］。我們耗費了幾十年時間才看清楚的歪路，其實不應該再走。腫瘤外科治療的目的和任務應該是在盡可能切除已經(jīng)發(fā)生腫瘤性改變的組織、病變結構和潛在病變結構的同時，盡一切能力保護好機體功能結構的完整性，保留機體治療后恢復正常生理或接近于恢復到正常生理狀態(tài)的可能。切除過程中的保護是機體功能重建的基礎，也是基于腫瘤性疾病治療原理的重要原則，不應被忽視。這也是腫瘤現(xiàn)代外科治療中最基本的“精準”要求。從腫瘤生物學機制研究的最新進展來看，至少有以下幾點理由說明，要求外科醫(yī)生在腫瘤外科治療中秉承這種“精準”理念的重要性：首先，腫瘤是分子學層面的全身性疾病，是機體在各種原因影響下分子調控失敗的典型表現(xiàn)，就病因而言，外科治療并不能解決腫瘤的病因問題，所謂“根治”的概念需要進行新的更理性的理解。從目前已有的治療能力而言，真正能夠解決機體分子調控紊亂問題的，恰恰是機體正常的生理調控能力，只有保存了機體恢復和維持生理調控能力的正常結構，才有讓機體恢復和維持接近于正常生存質量與調控能力的可能，同時也才能有機體最終解決分子調控紊亂的機會和條件。其二，近年來腫瘤生物學研究的許多發(fā)現(xiàn)說明，惡性腫瘤是具有強大生物活性的結構，瘤變的、甚至僅發(fā)生了相應基因位點改變的細胞均可產(chǎn)生和誘導機體產(chǎn)生各種具有明顯生物學效應的物質，腫瘤釋放和誘導釋放的各類生物活性物質，協(xié)同形成其復雜而又完整的生物學機制，主要產(chǎn)生幾個方面的作用，一是通過激活或沉默某些受體和分子通路，促進和形成有利于腫瘤自身生長發(fā)展的局部和全身環(huán)境；二是調控細胞保持相對原始的分化狀態(tài)，誘導相關細胞加快瘤變和分裂增殖，加快腫瘤自身的成長；三是干擾機體的正常代謝和調控，逃避機體的自我修復和免疫自凈機制。因此，從治療學的原理來看，外科治療之所以能產(chǎn)生更好的臨床效果，成為腫瘤綜合治療的主要手段，并非外科手術可以把每一個腫瘤細胞都“趕盡殺絕”，而是外科通過切除已經(jīng)瘤變的腫瘤組織和結構，可以最大限度地遏制和阻斷腫瘤的生物學機制，破壞腫瘤已經(jīng)形成的局部環(huán)境和全身環(huán)境，有利于機體生理性調控和平衡能力恢復，重新發(fā)揮其正常的監(jiān)視、糾錯、自凈、調控和平衡的生理作用，為機體康復贏得機會。當然，前提條件是機體維系生活質量和調控能力的正常功能結構不能被外科手術嚴重摧毀。其三，現(xiàn)代腫瘤生物學研究的許多發(fā)現(xiàn)提示，腫瘤浸潤轉移可能并不僅僅是細胞事件，腫瘤局部和全身的生物環(huán)境、腫瘤環(huán)境對正常細胞的生物誘導機制，可能在腫瘤浸潤和轉移過程中發(fā)揮著重要作用［9-10］。當今已經(jīng)普遍應用于臨床的循環(huán)腫瘤細胞檢測技術（CTC）使我們直觀地認識到，在許多哪怕是早期的腫瘤病人的血檢中都可以發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞［11］，只是這些細胞在機體狀況沒有明顯下降時，絕大多數(shù)情況下并不能形成真正的轉移灶；而另一方面，所謂的“亞臨床轉移”狀態(tài)，也不是外科醫(yī)生在手術過程中盲目多切除一些組織和結構所能解決的問題。臨床經(jīng)驗告訴我們，手術后的復發(fā)，常常發(fā)生在遠離原術區(qū)的部位和器官，至少多數(shù)病人如此。上世紀曾經(jīng)盛行一時的“擴大根治術”和“超大根治術”曾被認為可以更徹底地清除每一個腫瘤細胞，但結果卻是恰得其反，不僅病人的并發(fā)癥更嚴重，生活質量更低，術后復發(fā)轉移的發(fā)生率也明顯高于常規(guī)手術，這成為腫瘤外科發(fā)展過程中最值得借鑒和反思的一段歷史。臨床實踐的教訓和近代腫瘤生物機制研究的發(fā)現(xiàn)都告訴我們，腫瘤臨床治療的理念和傳統(tǒng)模式需要改變，腫瘤是機體積累性基因病變和生理性分子調控失敗的結果，目前臨床上常用的治療手段其實都不能完全解決腫瘤的病理背景和病因性問題。企圖通過擴大切除范圍、在沒有明確指征（包括術前相關檢查依據(jù)和術中明確探查所見）的前提下，盲目地切除和破壞更多的正常組織和結構，以求達到消滅每一個腫瘤細胞的目的，一是于事無補，二是并不科學，三是得不償失。特別在某些重要的功能部位和器官結構（如深在的三站淋巴結區(qū)域、大血管根部、盆腔側方、直腸中下段、近端胃等等），外科醫(yī)生的刀更應三思而行，能保則保。就外科手術而言，精準不外乎度和量，我們最大的困惑在于面對具體的病人時，無法做到絕對精準度量，但這并不能成為我們追求小概率而放棄大原理的理由。面對每一個具體病人時，通過盡可能詳細的術前分析和術中精細地研判，在盡可能完全清除病變的同時，盡最大可能保存病人賴以康復與維持生活質量的器官和組織結構，才是腫瘤治療的關鍵。在這一點上，多個學科共同參與，多種技術、多種手段科學序貫應該能有更大的作為。沒有病人生活質量的恢復，就沒有腫瘤疾病的康復，應該成為每一個外科醫(yī)生的基本理念。

4 治療與關護的失衡

每一個腫瘤病人的治療過程，都是一個具有個體化需求的系統(tǒng)工程，這是腫瘤性疾病的本質和腫瘤的生物學特點所決定的。近年來，MDT理念逐漸被多數(shù)臨床醫(yī)生所了解和接受，在病人的某一個診療過程中，通過MDT方式討論和決定病人的診療方案，可以很好地發(fā)揮多學科在病人診療中的作用，是腫瘤病人臨床診療組織方式的一大進步；但由于診療理念的更新客觀上還是沒有跟上診療手段和能力的發(fā)展，在具體的臨床診療中，客觀上還在原有的思維慣性上運行，還沿用傳統(tǒng)的模式和方法，因此，診療技術和手段的快速發(fā)展，并沒能帶來腫瘤臨床診療效果的整體性改觀，這是客觀的事實。臨床診療過程中，治療與關護的失衡就是一個很好的例證。正如前述，腫瘤性疾病的本質是機體分子和基因水平調控紊亂，而且這種紊亂是一個長期的、積累性的過程，機制復雜、參與和影響因素眾多，一把刀、一把藥、一把槍其實都不能解決腫瘤性疾病的背景問題。腫瘤治療后復發(fā)轉移依然是腫瘤治療臨床效果不佳的主要原因，分子和基因水平的紊亂只能通過機體自身的糾錯和修復能力來完成，至少到目前為止是這樣。因此，治療過程中的保護、治療后的系統(tǒng)監(jiān)控、康復指導、營養(yǎng)干預、心理調整、后續(xù)干預的序貫等是每一個病人治療的基本內(nèi)容。對于腫瘤性疾病而言，只重視某一種生物醫(yī)學手段的應用而忽視了治療中的保護、治療后的關護和必要的后續(xù)干預，都不能算是一個科學完整的治療。有一個現(xiàn)象很值得關注，所謂根治性治療后，1年內(nèi)復發(fā)的病人占所有復發(fā)病人的50%以上，而5年后復發(fā)的病人則小于5%［12］。病人分子和基因水平紊亂的修復，也許比生物治療所需的時間要長得多，而且，其前提是機體既不能被疾病因素壓倒，也不能被醫(yī)學干預所打倒。

5 路在何方

腫瘤的臨床治療確實是當今醫(yī)學領域的一大難題，其難點在于兩個方面，首先是腫瘤的生物學機制和原理異常復雜，我們還無法完全解讀揭示；二是我們對腫瘤的生物學行為特點和規(guī)律認識有缺陷，臨床診療的理念、模式和具體方法需要進行較大調整。在理念上首先要認識腫瘤性疾病的本質，把治療的定位從追求消滅每一個腫瘤細胞調整到最大限度地清除已經(jīng)發(fā)生腫瘤性病變的組織，遏制和阻斷腫瘤的生物學機制，破壞和清除腫瘤的局部和全身環(huán)境。具體的方法應該是在TCT模式的基礎上，充分發(fā)揮MDT的作用，系統(tǒng)綜合、科學序貫地發(fā)揮各種現(xiàn)代診療手段的作用，強調保護和治療并重、關護和治療并重；把精準的基本內(nèi)涵貫穿于腫瘤臨床治療度量把握的全過程，始終重視機體能力在腫瘤治療過程中不可代替的關鍵作用。按照TCT的基本理念，根據(jù)每一個病人的特點和需求，設計和策劃全程、綜合、系統(tǒng)、完整、科學、序貫的診療方案，也許是目前條件下獲得更好臨床綜合效果的基本出路。

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