周林 劉二勇 陳明亭 王黎霞

中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會于2017年11月9日頒布了《WS 196—2017結(jié)核病分類》及《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》兩項強制性衛(wèi)生行業(yè)標準(以下簡稱“兩個新標準”)，并將在2018年5月1日正式實施。為便于廣大醫(yī)務(wù)工作者更好理解及貫徹兩個新標準，在《中國防癆雜志》編輯部支持下，我們組織了這期重點號，邀請了相關(guān)領(lǐng)域的專家教授對兩個新標準的一些技術(shù)要點進行重點解讀。

一、兩個新標準的主要技術(shù)更新及其意義

1.兩個新標準中增加結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者(LTBI)類別的意義：到目前為止，為完成結(jié)核病防治的階段目標，世界衛(wèi)生組織已先后提出了3個“結(jié)核病防治策略”。20世紀90年代末，為應(yīng)對全球結(jié)核病疫情反彈，提出“現(xiàn)代結(jié)核病控制策略，即DOTS策略”；進入21世紀，面對全球耐多藥結(jié)核病防控形勢，提出“DOTS-Plus策略”；2015年提出了“終止結(jié)核病防控策略”，即到2035年實現(xiàn)結(jié)核病發(fā)病率低于10/10萬的目標[1]。要實現(xiàn)2035年終止結(jié)核病目標，在發(fā)現(xiàn)、治療活動性結(jié)核病患者的同時，規(guī)范LTBI的篩查與干預(yù)將逐漸成為工作重點。《WS 196—2017結(jié)核病分類》標準適應(yīng)新的結(jié)核病防控形勢，將結(jié)核病分為三類——結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者、活動性結(jié)核病、非活動性結(jié)核病。

2.兩個新標準將氣管及支氣管結(jié)核納入肺結(jié)核范疇的意義：按照我國傳染病報告的相關(guān)規(guī)定，只有屬于乙類傳染病的“肺結(jié)核”需要在規(guī)定的時限內(nèi)進行疫情報告。“氣管及支氣管結(jié)核”直接與外界相通，在各型結(jié)核中傳染性最強。在原《WS 196—2001結(jié)核病分類》及《WS 288—2008肺結(jié)核診斷》標準中，氣管及支氣管結(jié)核不屬于“肺結(jié)核”范疇，無需進行傳染病報告，導(dǎo)致對這些患者缺乏有效的管理。2013年世界衛(wèi)生組織對“肺結(jié)核定義”進行了修訂，已將“氣管、支氣管結(jié)核”納入“肺結(jié)核”范疇[2]。即將實施的兩個新標準中，將發(fā)生在“肺組織、氣管及支氣管、胸膜”結(jié)核病變納入“肺結(jié)核范疇”，要求按照“肺結(jié)核”相關(guān)要求進行登記及報告。如此，可增強肺結(jié)核傳染病的報告意識，規(guī)范傳染源管理。

3.《WS 196—2017結(jié)核病分類》標準中增加非活動性結(jié)核病類別的意義：近年來，我國每年登記的肺結(jié)核患者中“菌陰肺結(jié)核”比例逐年增加(約占總發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的70%)；2017年WHO全球結(jié)核病報告數(shù)據(jù)顯示，全球菌陰肺結(jié)核僅約占總患者例數(shù)的50%[1]。2017年中國疾病預(yù)防控制中心組織影像學(xué)及臨床專家對5個省“涂陰肺結(jié)核診斷現(xiàn)況調(diào)查”發(fā)現(xiàn)，登記的涂陰肺結(jié)核患者中過診率達20%，與文獻報道一致[3]?！禬S 196—2017結(jié)核病分類》標準中將“非活動性結(jié)核病”作為一個類別單獨列出，特別重視“非活動性肺結(jié)核”的規(guī)范管理。具體組織實施后，可以減少過診率，減輕醫(yī)療負擔，降低患者醫(yī)療風(fēng)險。

4. 《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標準將分枝桿菌核酸檢測等新技術(shù)納入結(jié)核病病原學(xué)確診依據(jù)的意義：傳統(tǒng)的涂片抗酸染色法，陰性結(jié)果要求至少觀察300個視野，耗時費力，陽性檢出率低；熒光染色法，陰性涂片只需看50個視野，陽性檢出率較抗酸染色法更高。分枝桿菌固體培養(yǎng)基培養(yǎng)至少需要2個月，才能出培養(yǎng)結(jié)果(如果培養(yǎng)陰性，至少需要4個月才能出結(jié)果)，液體培養(yǎng)基培養(yǎng)只需1個月。分枝桿菌核酸檢測只需幾個小時就可出結(jié)果，敏感度較傳統(tǒng)方法顯著提高[4]。《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標準實驗室檢查將萋-尼抗酸染色、熒光染色顯微鏡檢查、痰標本分枝桿菌固體培養(yǎng)基培養(yǎng)及液體培養(yǎng)基培養(yǎng)、分枝桿菌核酸檢測(包括脫氧核糖核酸及核糖核酸檢查)全部納入結(jié)核病病原學(xué)檢查范疇。這些檢測技術(shù)的規(guī)范應(yīng)用，將縮短肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)時間、提高發(fā)現(xiàn)患者病原學(xué)檢測的陽性率。

5. 《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標準增加兒童結(jié)核病臨床特征的意義：兒童結(jié)核病患者因特殊的生理特點，肺結(jié)核臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)等方面不同于成年人?！禬S 288—2017肺結(jié)核診斷》標準中增加并強調(diào)了關(guān)注兒童肺結(jié)核患者臨床特征的內(nèi)容，即兒童肺結(jié)核可疑癥狀除咳嗽、咳痰外，應(yīng)關(guān)注兒童發(fā)育、體質(zhì)量變化。在兒童患者中若發(fā)現(xiàn)氣管及支氣管結(jié)核、干酪性肺炎時，應(yīng)考慮患原發(fā)性肺結(jié)核的可能。兒童患者尤其是低齡患兒，應(yīng)重視胃液結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查[5]。新診斷標準的應(yīng)用可以規(guī)范兒童肺結(jié)核的診斷及治療，實現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療。

二、認真貫徹實施兩個新標準，努力提升結(jié)核病防控質(zhì)量

1.加強對LTBI者的篩查：目前，LTBI常用的檢測方法包括結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)及γ干擾素釋放試驗。用5 IU(或2 IU)結(jié)核菌素，72 h(48 h～96 h)檢查反應(yīng)：硬結(jié)平均直徑<5 mm 或無反應(yīng)者為陰性；硬結(jié)平均直徑≥5 mm，<10 mm為一般陽性；硬結(jié)平均直徑≥10 mm，<15 mm 為中度陽性；硬結(jié)平均直徑≥15 mm或局部出現(xiàn)雙圈、水皰、壞死及淋巴管炎者為強陽性。目前，最常用的γ干擾素釋放試驗檢測方法有兩種：一種是基于酶聯(lián)免疫吸附試驗，檢測全血γ干擾素水平；另一種是基于酶聯(lián)免疫斑點技術(shù)，檢測結(jié)核分枝桿菌特異性效應(yīng)T細胞斑點數(shù)。無免疫功能缺陷人群以PPD試驗硬結(jié)平均直徑≥10 mm或γ干擾素釋放試驗陽性為結(jié)核分枝桿菌自然感染。結(jié)合目前我國結(jié)核病發(fā)病率及可利用資源情況，建議主要對以下人員進行LTBI的篩查：(1)HIV感染者及艾滋病患者；(2)與病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲及以下兒童；(3)學(xué)?；顒有苑谓Y(jié)核患者的密切接觸者[6-7]。

2.重視結(jié)核病病原學(xué)檢查：結(jié)核病病原學(xué)檢查陽性為結(jié)核病確診依據(jù)。病原學(xué)陽性包括：分枝桿菌涂片陽性；分枝桿菌分離培養(yǎng)陽性，經(jīng)分枝桿菌菌種鑒定符合結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群包括：人型結(jié)核分枝桿菌、牛型結(jié)核分枝桿菌、非洲分枝桿菌和田鼠分枝桿菌，是人群患結(jié)核病的致病菌)；分枝桿菌分子生物學(xué)檢查陽性[3]。需要說明的是，分枝桿菌涂片陽性不能除外非結(jié)核分枝桿菌感染，對于涂片陽性的患者有條件的單位應(yīng)進行分枝桿菌分離培養(yǎng)并進行菌種鑒定，以除外非結(jié)核分枝桿菌感染。

《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》標準將分枝桿菌涂片檢查作為肺結(jié)核確診依據(jù)的原因如下：我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，非結(jié)核分枝桿菌感染率約5%～10%；我國有約60%的縣級結(jié)核病防治機構(gòu)尚未開展結(jié)核分枝桿菌分離培養(yǎng)工作或分枝桿菌核酸檢測工作，全國80%的市縣級結(jié)核病防治機構(gòu)不能做分枝桿菌菌種鑒定。故在現(xiàn)有條件下，為利于傳染源的早期管理仍將分枝桿菌涂片檢查作為肺結(jié)核的確診依據(jù)?？紤]到分枝桿菌核酸檢測技術(shù)在不斷完善中，僅分枝桿菌核酸檢測陽性的患者，必須胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有符合結(jié)核病的影像改變者才可診斷為“確診患者”。

3.關(guān)注兒童結(jié)核病的診斷：按照世界衛(wèi)生組織的標準，18歲以下人群為兒童，但在結(jié)核病登記報告年齡段劃分時，常以15歲為界，15歲及以上納入成年人年齡段。考慮到15歲及以上兒童生理特征接近成年人，在兒童結(jié)核病診斷時，15歲及以上兒童可參照成年人標準執(zhí)行。兒童肺結(jié)核臨床表現(xiàn)除咳嗽、咳痰≥2周，或痰中帶血或咯血等常見肺結(jié)核可疑癥狀外，還可表現(xiàn)為發(fā)熱、發(fā)育遲緩。兒童結(jié)核病多發(fā)生于近期感染，常見于家庭成員傳播，活動性肺結(jié)核接觸史有助于兒童肺結(jié)核診斷?！盎顒有苑谓Y(jié)核接觸史”是指與患兒一起生活的家庭成員或與患兒密切接觸的幼兒園同伴有活動性肺結(jié)核患者。PPD試驗對兒童結(jié)核病輔助診斷價值大于成年人[5-8]。

4.肺結(jié)核胸部影像學(xué)檢查在肺結(jié)核診斷中的作用及注意事項：肺結(jié)核影像學(xué)的改變包括：原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管及支氣管結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎等所致的不同類型的影像學(xué)改變。滲出性病變、增生性病變及變質(zhì)性病變屬于結(jié)核病變的活動性改變。非活動性肺結(jié)核又稱相對靜止性肺結(jié)核。影像學(xué)檢查符合以下一項或多項表現(xiàn)，并排除其他原因所致的肺部影像學(xué)改變可考慮為非活動性肺結(jié)核：孤立性或多發(fā)性鈣化病灶；邊緣清晰的索條狀病灶；硬結(jié)性病灶；凈化空洞；胸膜增厚、粘連或伴鈣化。影像學(xué)檢查方法很多，普通肺結(jié)核患者采用胸部X線攝影檢查90%的病灶均能發(fā)現(xiàn)，不建議采用CT作為常規(guī)篩查工具對肺結(jié)核可疑癥狀者或活動性肺結(jié)核患者的密切接觸者進行篩查。

三、展望

肺結(jié)核診斷分為：疑似患者、臨床診斷患者、確診患者。確診患者才符合精準診斷原則，而只有精準診斷才能進行精準治療。我國《“十三五”結(jié)核病防治規(guī)劃》制定的目標提出，登記管理的肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率要達到50%(目前僅30%左右)。要實現(xiàn)規(guī)劃目標，充分利用結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查新技術(shù)，提高實驗室檢測技能是前提。伴隨相關(guān)指南的陸續(xù)問世，《WS 196—2017結(jié)核病分類》及《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》新標準的實施，定將給結(jié)核病發(fā)病高危人群的篩查與干預(yù)，以及肺結(jié)核早期診斷、登記報告帶來質(zhì)的飛躍。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis report 2017.Geneva: World Health Organization, 2017.

[2] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision. Geneva:World Health Organization, 2013.

[3] 馬艷,成詩明,周林,等. 初治涂陰肺結(jié)核胸片復(fù)讀結(jié)果與診斷質(zhì)量多因素分析.中國防癆雜志，2011，11(33)：707-712.

[4] 趙雁林.結(jié)核病實驗室診斷技術(shù)培訓(xùn)教程.北京: 人民衛(wèi)生出版社,2014.

[5] 成詩明，周林，趙順英, 等. 中國兒童結(jié)核病防治手冊.2版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2017.

[6] 成詩明, 王國治, 王黎霞, 等. 結(jié)核菌素皮膚試驗使用指導(dǎo)手冊.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2014.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會，《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會. γ-干擾素釋放試驗在中國應(yīng)用的建議.中華結(jié)核和呼吸雜志, 2014,37(10):744-747.

[8] TB CARE I, United States Agency for International Development (USAID). International standards for tuberculosis care.3rd ed. Geneva: World Health Organization,2014. [2018-02-07].http://www.who.int/tb/publications/stan-dards-tb-care-2014/en/.