景珊 孫威

發(fā)作性睡病(Narcolepsy)是一種慢性神經系統(tǒng)疾病，以嚴重的不可抗拒的白天嗜睡和睡眠異常-喚醒模式作為其最重要特點，分為兩型：1型即Hcrt缺乏綜合征，既往稱為猝倒型發(fā)作性睡病(Narcolepsy with Cataplexy)，以腦脊液中Hcrt-1水平顯著下降為重要指標；2型，既往稱為非猝倒型發(fā)作性睡病(Narcolepsy without Cataplexy)，通常腦脊液中Hcrt-1水平無顯著下降。發(fā)病年齡可能是基因決定的，發(fā)病年齡較早(年齡<27歲)的有發(fā)作性睡病陽性家族史的患者在猝倒發(fā)作時表現較為嚴重[1]。本研究現就本病的近些年來的最新研究進展做一綜述。

1 病 因

人類發(fā)作性睡病與人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)具有高度相關性。超過98%的1型患者攜帶HLA-DQB1*06:02，部分2型患者中也有攜帶，研究發(fā)現此基因可使得發(fā)病風險升高200倍[2]。雖然HLA-DQB1*06:02是最強的易感遺傳因子，但是這個基因的作用必須考慮其多態(tài)性與其協(xié)作基因，以便解釋發(fā)作性睡病伴隨的如恐慌癥和自閉癥等癥狀的發(fā)生[3]。很多研究都提出發(fā)作性睡病和免疫相關。Ollila等[4]認為HLA-DQB1*06:02陽性者常伴有HLA-DQA1*01:02陽性，上述基因產物形成一種特殊異源二聚體，可以將抗原呈遞給輔助性T細胞(Th，也稱為CD4+T細胞)受體從而致病，然而近些年Bernard-Valnet等[5]研究顯示CD8+T細胞介導的殺傷能引起發(fā)作性睡病，Hartmann等[6]發(fā)現發(fā)作性睡病患者表現為CD4+和CD8+T細胞多方面的免疫激活，主要由B細胞支持細胞因子水平升高所支配。此外，發(fā)作性睡病患者的T細胞顯示促炎性細胞因子IL-2和TNF的產生增加，雖然仍然無法確定自身免疫過程是否是原發(fā)性或繼發(fā)性發(fā)作性睡病中食欲素缺乏的明確機制，這些研究結果提示這種疾病的發(fā)病機制是一種炎癥過程。

2009～2010年大流感以后Tesoriero等[7]對甲型 H1N1病毒感染和疫苗接種對發(fā)作性睡病的誘發(fā)因素的流行病學研究發(fā)現，甲型H1N1流感病毒誘發(fā)嗜睡發(fā)作，2015年Journal of autoimmunity雜志發(fā)表文章顯示流感病毒核蛋白含量較高的滅活疫苗如Pandemrix在接種后的表位可通過分子模擬的方式誘生下丘腦泌素受體2的抗體，該抗體可干擾下丘腦泌素的信號轉導，造成發(fā)作性睡病的發(fā)病率增加[8]。

另外，有研究表明發(fā)作性睡病可能與遺傳因素有關，尤其為發(fā)病年齡較早患者[9]，發(fā)作性睡病呈散發(fā)傾向，但也不少存在家族遺傳[10]，同時研究也表明發(fā)作性睡病與環(huán)境密切相關[11]。

2 發(fā)病機制

1998年發(fā)現食欲素的是一對興奮性神經肽激素的合稱，包括食欲素A和食欲素B，由下丘腦攝食中心分泌的與刺激攝食相關，故替代了以前的下丘腦分泌素1和下丘腦分泌素2[12]。發(fā)作性睡病的核心病理機制是下丘腦食欲素神經元喪失，這條通路向上參與上行激活系統(tǒng)，可影響大腦皮層的興奮，向下調節(jié)延髓的運動輸出，情感誘發(fā)猝倒涉及腦干神經通路的異常調節(jié)及高級神經情感中樞(如杏仁核)的參與，推測情感刺激內側前額葉皮質后作用于杏仁核，杏仁核信號輸出抑制腦橋被蓋區(qū)核團繼而抑制脊髓運動神經，此通路對肌肉張力的調節(jié)是猝倒發(fā)作神經環(huán)路主要病理基礎[13-14]。

3 臨床表現

發(fā)作性睡病臨床主要表現為白天過度嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺四大癥狀，稱臨床“四聯癥”，其他常見癥狀包括睡眠周期性肢體運動、記憶力下降、攻擊行為和精神癥狀等[1]。白天過度嗜睡表現為白天難以遏制的困倦，兒童比成人睡眠時間更長，但由于日間過度嗜睡在正常兒童中高達百分之十五，因此缺乏診斷特異性[15]。猝倒發(fā)作常由情感誘發(fā)后表現為局部骨骼肌無力[16]，也有兒童表現為發(fā)作時言語表達含糊[17]。睡眠癱瘓表現為發(fā)作性肢體活動不能，常發(fā)生在早晨睡醒后發(fā)作時意識清楚，可自行緩解，沒有記憶障礙，多伴有情緒障礙發(fā)作[18]。睡眠幻覺不同于精神病患者的幻覺，患者能對幻覺存在自知性，睡前幻覺發(fā)生在由覺醒到睡眠的過渡階段，覺醒前幻覺發(fā)生在醒來時。睡前幻覺常表現為幻聽、幻觸、幻嗅。其他常見癥狀包括睡眠周期性肢體運動、攻擊行為和精神癥狀等。在不同的人群和文化背景下發(fā)作性睡病的臨床描述可能有不同[19]。

4 實驗室檢查

推薦在睡眠實驗室進行標準的夜間多導睡眠圖檢查(nocturnal polysomnogram,nPSG)，并于第2 d日間行多次小睡潛伏期試驗(multiple sleep latency test,MSLT)[1]。建議監(jiān)測前2周停用存在影響睡眠結果的藥物，保證檢查前1周規(guī)律的睡眠作息時間，成人至少6 h以上，兒童時間更長。檢查前1周開始記錄睡眠日記和體動記錄儀。nPSG可排除其他潛在的導致日間嗜睡的原因，nPSG可表現為夜間睡眠片段化，淺睡眠增加，提前進入REM期等表現。MSLT常在第2 d進行來評估嗜睡程度和入睡期REM睡眠起始時間。盡管兒童的診斷標準不確定，但MSLT仍然是兒童發(fā)作性睡病診斷的金標準[20]。

基因亞型測定對于發(fā)作性睡病來說是一種新方法，睡眠障礙往往是復雜的疾病，多種基因和環(huán)境因素相互作用，導致表型不同[21]。Cingoz等[22]在2014年發(fā)表的研究中提示HLA-DQB1*06:02的存在可能是發(fā)作性睡病患者猝倒的預測指標，因此可以作為一個額外的診斷標記物;之后在2016年Vrana等[23]研究發(fā)現DQB1*03:01也可以導致發(fā)作性睡病，但影響力很弱。保護性基因包括 DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01和DQB1* 06:03，80%～98%的1型患者中HLA-DQB1*06:02陽性，2型患者中HLA-DQB1*06:02很少出現。然而HLA-DQB1*06:02僅僅與猝倒相關性得到證實，發(fā)作性睡病中的其他臨床表現的相關基因仍有待研究。

腦脊液中Hcrt-1水平的降低與發(fā)作性睡病1型顯著相關，在Lopez等[24]的最新研究發(fā)現伴有猝倒發(fā)作的發(fā)作性睡病患者中隨著時間的變化腦脊液中的Hcrt-1水平也在不斷變化，這也說明Hcrt-1可以作為CSF中的一種標記物，用于早期免疫療法試治療后食欲素神經元的潛在損失的監(jiān)測指標。

嗜眠發(fā)作嚴重程度評分(Narcolepsy Severity Scale, NSS)用以評估1型發(fā)作性睡病病情的嚴重程度和后果的癥狀，量表中的15個項目用來評估白天過度嗜睡、猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓等臨床表現的發(fā)作頻率和嚴重程度。NSS可以視為發(fā)作性睡病癥狀監(jiān)測和優(yōu)化嗜睡癥量化管理可靠和有效的臨床工具[25]。猝倒嚴重程度評估量表(cataplexy severity rating score,CSRS)根據不同臨床表現分為1～3級猝倒嚴重程度[26]。

越來越多的神經影像學研究逐步展開以通過對發(fā)作性睡病患者大腦無創(chuàng)性研究來發(fā)現其中相關的神經結構，其中通過體素形態(tài)測量學分析(VBM)、MRI和彌散張量成像(DTI)等方式對大腦結構進行研究。多項研究發(fā)現用VBM技術發(fā)現發(fā)作性睡病患者腦灰質存在局部減少，最常見的是下丘腦區(qū)域[27]，在雙側丘腦、額顳區(qū)出現灰質減少[28]。在特發(fā)性發(fā)作性睡病患者的常規(guī)MRI掃描中觀察不到的廣泛的微結構白質改變如在下丘腦、中腦、腦橋微觀結構的變化，可以用DTI觀察到。延髓變化與下丘腦增食欲素系統(tǒng)的干擾及其投射到中腦和腦橋調節(jié)REM睡眠區(qū)一致[29]。

5 治 療

對于發(fā)作性睡病的患者現在尚無明確治療方法可以完全緩解患者的主要癥狀，尤其對于1型發(fā)作性睡病的患兒來說行為治療與藥物治療同樣重要[30]。告知患者及家人家庭支持及減少患者誘發(fā)因素的健康教育的重要性[31]，晚上充足的優(yōu)質睡眠和15～20 min的午睡可以緩解日間嗜睡[32]。

大部分患者仍然需要服用藥物控制疾病的發(fā)作，主要為控制猝倒發(fā)作及治療日間過度睡眠。

控制猝倒發(fā)作的藥物有①羥丁酸鈉：是一種γ-氨基乙酸(GABA-B)受體激動劑和γ-羥丁酸(GHB)受體激動劑，羥丁酸鈉對發(fā)作性睡病的一線治療，能非常有效地改善睡眠結構，減少EDS和發(fā)作性睡病患者猝倒的發(fā)作頻率[33]，Bogan等[34]研究發(fā)現在大多數服用羥丁酸鈉的患者在2個月后癥狀控制才能達到穩(wěn)定狀態(tài)。常見的不良反應包括頭暈、體重下降、情緒障礙，可能會導致呼吸困難，與中樞神經系統(tǒng)抑制劑包括酒精類物質合用時可能會導致死亡[19]；②抗抑郁劑：文拉法辛、氟西汀，其中文拉法辛為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，都能抑制REM期睡眠，從而減少猝倒發(fā)作。文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，相比之下成為最佳選擇[35]，同時針對不同患者的個體化治療會顯示出更加有效的治療效果[36]。

治療日間過度嗜睡的藥物有①莫達非尼：為治療發(fā)作性睡病的一線用藥，以增加細胞外多巴胺的濃度，從而促覺醒，但確切機制不明[37]；莫達非尼在改善成人嗜睡尤其在保持清醒測試中有突出改善[38]；由于其潛在的不良反應，幼兒對于莫達非尼的使用仍屬于超說明書用藥，也有文獻總結說明莫達非尼是治療兒童發(fā)作性睡病有效且安全的治療藥物，但是目前仍缺乏大量的隨機雙盲研究來進一步證實[39]；②哌托生特(pitolisant,Pit)：口服組胺H3受體拮抗劑/反向激動劑，Dauvilliers等[40]研究Pit與莫達非尼在發(fā)作性睡病的雙盲研究中提示Pit與莫達非尼相比非劣效性，同時耐受性及不良反應優(yōu)于莫達非尼，提示進一步研究可明確Pit可能為嗜睡癥患者提供新的療法。

另外，在發(fā)作性睡病的小鼠模型中將食欲素的基因轉移到替代神經元可以成功改善癥狀；杏仁核通路是治療猝倒發(fā)作性睡病的潛在策略[41]

6 結束語

綜上所述，探索發(fā)作性睡病基因表型及相關抗原對hcrt 神經細胞免疫攻擊的機制，以便更好地了解T細胞介導的自身免疫程序，為發(fā)作性睡病機制的明確及疾病的新治療策略提供更多可能，同時期待有更多的多中心研究可以更好地為發(fā)作性睡病提供新的治療途徑，進一步探索HLA和hcrt在疾病中的作用，為發(fā)作性睡病的治療提供有效的個體化治療方案。

[1] 中華醫(yī)學會神經病學分會.中華醫(yī)學會神經病學分會睡眠障礙學組,解放軍醫(yī)學科學技術委員會神經內科專業(yè)委員會睡眠障礙.中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南[J].中華神經科雜志,2015,48(6):1006-7876.

[2] Tafti M,Hor H,Dauvilliers Y,et al.DQB1 locus alone explains most of the risk and protection in narcolepsy with cataplexy in Europe[J].Sleep,2014,37(1):19-U228.

[3] Yamasaki M,Miyagawa T,Toyoda H,et al.Evaluation of polygenic risks for narcolepsy and essential hypersomnia[J].J Hum Genet,2016,61(10):873-878.

[4] Ollila HM,Ravel JM,Han F,et al.HLA-DPB1 and HLA class I confer risk of and protection from narcolepsy[J].Am J Hum Genet,2015,96(1):136-146.

[5] Peyron C,Bernard-Valnet R,Yshii L,et al.CD8 T cell-mediated killing of orexinergic neurons induces a narcolepsy-like phenotype in mice[J].J Sleep Res,2016,25(1, SI):82-83.

[6] Hartmann FJ,Bernard-Valnet R,Queriault C,et al.High-dimensional single-cell analysis reveals the immune signature of narcolepsy[J].Journal of Experimental Medicine,2016,213(12):2621-2633.

[7] Tesoriero C,Codita A,Zhang MD,et al.H1N1 influenza virus induces narcolepsy-like sleep disruption and targets sleep-wake regulatory neurons in mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2016,113(3):E368-E377.

[8] Saariaho AH,Vuorela A,Freitag TL,et al.Autoantibodies against ganglioside GM3 are associated with narcolepsy-cataplexy developing after Pandemrix vaccination against 2009 pandemic H1N1 type influenza virus[J].J Autoimmun,2015,63(3):68-75.

[9] Veatch OJ,Keenan BR,Gehrman PR,et al.Pleiotropic genetic effects influencing sleep and neurological disorders[J].Lancet Neurol,2017,16(2):158-170.

[10] Wing YK,Chen L,Lam SP,et al.Familial aggregation of narcolepsy[J].Sleep Med,2011,12(10):947-951.

[11] Peraita-Adrados R,Del RR,Vela-Bueno A.Environmental factors in the development of narcolepsy with cataplexy.A case-control study[J].Rev Neurol,2015,60(12):529-534.

[12] Liblau RS,Vassalli A,Seifinejad A,et al.Hypocretin (orexin) biology and the pathophysiology of narcolepsy with cataplexy[J].Lancet Neurol,2015,14(3):318-328.

[13] Burgess CR,Scammell TE.Narcolepsy: neural mechanisms of sleepiness and cataplexy[J].Journal of Neuroscience,2012,32(36):12305-12311.

[14] Burgess CR,Oishi Y,Mochizuki T,et al.Amygdala lesions reduce cataplexy in orexin knock-out mice[J].J Neurosci,2013,33(23):5612-5632.

[15] Reiter J,Katz E,Scammell TE,et al.Usefulness of a nocturnal SOREMP for diagnosing narcolepsy with cataplexy in a pediatric population[J].Sleep,2015,38(6):859-865.

[16] Carter LP,Acebo C,Kim A.Patients' journeys to a narcolepsy diagnosis: a physician survey and retrospective chart review[J].Postgrad Med,2014,126(3):216-224.

[17] Dias CF,Barreto M,Clemente V,et al.Narcolepsy in pediatric age-Experience of a tertiary pediatric hospital[J].Sleep SciDOI:10.1016/j.slsci,2014,7(1):53-58.

[18] Scammell TE. Narcolepsy[J] .N Engl J Med,2015,373(27):2654-2662.

[19] Maski K,Owens JA.Insomnia, parasomnias, and narcolepsy in children: clinical features, diagnosis, and management[J].Lancet Neurol,2016,15(11):1170-1181.

[20] Goldbart A,Peppard P,Finn L,et al.Narcolepsy and predictors of positive MSLTs in the Wisconsin sleep cohort[J].Sleep,2014,37(6):1043-1051.

[21] Raizen DM,Wu MN.Genome-Wide association studies of sleep disorders[J].Chest,2011,139(2):446-452.

[22] Cingoz S,Agilkaya S,Oztura I,et al.Identification of the variations in the CPT1B and CHKB genes along with the HLA-DQB1*06:02 allele in Turkish narcolepsy patients and healthy persons[J].Genet Test Mol BiomarkersDOI:10.1089/gtmb,2013,18(4):261-268.

[23] Vrana M,Siffnerova V,Pecherkova P,et al.Distribution of HLA-DQB1 in czech patients with central hypersomnias[J].Arch Immunol Ther Exp (Warsz),2016,64(1):S89-S98.

[24] Lopez R,Barateau L,Evangelista E,et al.Temporal changes in the cerebrospinal fluid level of hypocretin-1 and histamine in narcolepsy[J].J Sleep Res,2016,25(1, SI):82.

[25] Dauvilliers Y,Beziat S,Pesenti C,et al.Measurement of narcolepsy symptoms:The Narcolepsy Severity Scale[J].Neurology,2017,88(14):1358-1365.

[26] Murali H,Kotagal S.Off-label treatment of severe childhood narcolepsy-cataplexy with Sodium oxybate[J].Sleep,2006,29(8):1025-1029.

[27] Buskova J,Vaneckova M,Sonka K,et al.Reduced hypothalamic gray matter in narcolepsy with cataplexy[J].Neuro Endocrinol Lett,2006,27(6):769-772.

[28] Weng HH,Chen CF,Tsai YH,et al.Gray matter atrophy in narcolepsy: An activation likelihood estimation meta-analysis[J].Neurosci Biobehav Rev,2015,59(2):53-63.

[29] Menzler K,Belke M,Unger MM,et al.DTI reveals hypothalamic and brainstem white matter lesions in patients with idiopathic narcolepsy[J].Sleep Med,2012,13(6):736-742.

[30] Mignot EJ.A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes[J].Neurotherapeutics,2012,9(4):739-752.

[31] Com G,Einen MA,Jambhekar S.Narcolepsy with cataplexy: diagnostic challenge in children[J].Clin Pediatr (Phila),2015,54(1):5-14.

[32] Malhotra S,Kushida C.Primary hypersomnias of central origin[J].Continuum (Minneap Minn),2013,19(1 Sleep Disorders):67-85.

[33] Busardo FP,Kyriakou C,Napoletano S,et al.Clinical applications of Sodium oxybate (GHB): from narcolepsy to alcohol withdrawal syndrome[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(23):4654-4663.

[34] Bogan RK,Roth T,Schwartz JA.Time to response with Sodium oxybate for the treatment of excessive daytime sleepiness and cataplexy in patients with narcolepsy[J].Journal of Clinical Sleep Medicine,2015,11(4):427-432.

[35] Aran A,Einen M,Lin L,et al.Clinical and therapeutic aspects of childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children[J].Sleep,2010,33(11):1457-1464.

[36] Kallweit U,Bassetti CL.Pharmacological management of narcolepsy with and without cataplexy[J].Expert Opin Pharmacother,2017,18(8):809-817.

[37] Herr n-Arita LA.Garc a-Garc a F.current and emerging options for the drug treatment of narcolepsy[J].Drugs,2013,73(16):1771-1781.

[38] Philip P,Chaufton C,Taillard J,et al.Modafinil improves real driving performance in patients with hypersomnia: a randomized double-blind placebo-controlled crossover clinical trial[J].Sleep,2014,37(3):483-487.

[39] Bayram AK,Per H,Ismailogullari SA,et al.Efficiency of a combination of pharmacological treatment and nondrug interventions in childhood narcolepsy[J].Neuropediatrics,2016,47(6):380-387.

[40] Dauvilliers Y,Bassetti C,Lammers GJ,et al.Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial[J].Lancet Neurol,2013,12(11):1068-1075.

[41] Liu M,Blanco-Centurion C,Konadhode RR,et al.Orexin gene transfer into the amygdala suppresses both spontaneous and emotion-induced cataplexy in orexin-knockout mice[J].European Journal of Neuroscience,2016,43(5):681-688.