靳明星，劉艷迪

炎癥性腸病（in fl ammatory bowel disease，IBD）是一類多種病因引起的，以血液高凝狀態(tài)為特征的慢性炎癥性腸道疾病，潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。–rohn' s disease,CD）為其主要疾病類型[1]。IBD患者血液高凝狀態(tài)主要臨床范圍在于激發(fā)深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成,其發(fā)生機制復雜，原因不明[2-3]。近年來，隨著中國IBD的發(fā)病率逐年增高，IBD患者發(fā)生DVT越來越受到臨床醫(yī)生重視。目前有研究已經證實，IBD患者發(fā)生DVT事件的風險大約是正常人的2到3倍，主要包括DVT和肺栓塞，另外還包括腦、肺系統(tǒng)、心臟、門靜脈和腸系靜脈栓塞等[4]。Yuhara等[5]的一項關于病例對照研究和回顧性研究的Meta分析表明IBD患者發(fā)生DVT和肺栓塞的風險是正常人的2.2倍。因此，應警惕IBD患者血液高凝狀態(tài)，避免出現(xiàn)血栓栓塞等致命性并發(fā)癥的發(fā)生。

1 IBD血液高凝狀態(tài)的發(fā)生機制

1.1 腸道黏膜的炎癥反應 IBD是一種反復發(fā)作的非特異性慢性炎癥性疾病。IBD患者血液的高凝狀態(tài)和DVT與腸道黏膜慢性低度炎癥密切相關[6]。免疫學機制被認為是IBD 發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，當腸道黏膜組織暴露于大量外源性抗原中時，可誘發(fā)宿主腸道黏膜發(fā)生過度的免疫反應，最終導致組織損傷[4]。Chung等[7]認為IBD患者血液高凝狀態(tài)使隨后出現(xiàn)的DVT風險增加。臺灣地區(qū)一項全國范圍內基于人群的隊列研究，對臺灣地區(qū)IBD患者發(fā)生DVT和肺栓塞的風險進行評估。結果表明，IBD患者發(fā)生DVT和肺栓塞的風險顯著增高。Carmona等[8]認為IBD血栓的形成與壞死性血管炎有關，如UC患者突然出現(xiàn)神經功能缺損，應注意腦血栓事件的發(fā)生和腦血管炎的可能性。因此，IBD患者腸道黏膜的炎癥反應有利于DVT的形成。

1.2 血小板和凝血功能的異常 IBD患者血液高凝狀態(tài)激發(fā)DVT形成，是IBD的一個重要死亡原因，原因似乎是多因素的，但主要歸因于血小板異常激活和血小板聚集[9-10]。血小板通常被認為是抵御受傷血液的第一道防線，是凝血過程中的核心物質,血小板的異常激活與結腸炎癥有關，腸道釋放多種炎癥介質激活血小板[11]。異常激活的血小板過量表達組織因子及P-選擇素，誘導組織因子在白細胞表面表達，IL-6、TNF-α可誘導組織因子和隨后產生的VIIa因子及凝血因子相互作用，促進大量血小板的產生，血栓開始形成。之后，血小板的快速積累和纖維蛋白的沉積導致血栓形成并穩(wěn)定于損傷的血管壁，血栓脫落，隨血液流動至深靜脈，形成DVT[12-13]。多項研究證實，IBD患者血液高凝狀態(tài)與血小板異常增多有關[14-15]。也有學者提出，血小板的異常激活在IBD中可能反過來介導和放大炎癥級聯(lián)反應，炎癥和凝血之間關系密切，可將炎癥-凝血接口作為治療IBD的靶點，從而減少IBD的發(fā)病率和死亡率[16-17]。

1.3 遺傳因素 IBD合并DVT被認為是后天和遺傳風險因素多重交互作用的結果[18]。IBD是在環(huán)境因素作用下攜帶有遺傳易感因素的個體，主要與腸道黏膜表面微生物抗原的識別和加工有關。遺傳因素在IBD 患者高凝狀態(tài)中發(fā)揮重要作用，其中報道最多的是因子Ⅴ突變，凝血酶原基因G20210A突變、同型半胱氨酸酶的遺傳缺陷，其他遺傳變異包括VIII因子突變和基因C677T突變。Banait等[19]提出IBD患者血栓形成最常見的危險因素是V因子突變、高同型半胱氨酸血癥基因突變。遺傳缺陷也是靜脈血栓形成的危險因素之一，在臨床中比較少見，但同樣可以增加血栓栓塞的風險。另外，Papa等[20]將52例IBD患者和156例健康對照者的V因子突變和凝血酶原基因G20210A突變進行了對照研究，結果表明，V因子突變和凝血酶原基因G20210A突變似乎并不發(fā)揮主要作用在IBD的發(fā)病過程中，與血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率增加也不相關。V因子突變和凝血酶原基因G20210A突變是否與IBD發(fā)病或血栓形成有關，有待進一步研究。 Papa等[21]之后又對同型半胱氨酸酶的遺傳缺陷進行相關研究，結果表明，葉酸缺乏是高同型半胱氨酸血癥的獨立危險因素。

1.4 治療藥物的影響 IBD合并DVT，與疾病活動有關，好發(fā)于中-重度IBD活動期，主要以5-氨基水楊酸、糖皮質激素及生物制劑治療為主。5-氨基水楊酸及生物制劑對IBD血液凝血狀態(tài)的影響存在爭議，需要進一步研究證實[22-23]。Bollen等[24]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素可能是通過增加IBD患者體內凝血因子含量使IBD患者DVT發(fā)生的風險增加。并且許多IBD患者需要行經外周靜脈置入中心靜脈導管進行長期靜脈治療。Bhakta等[25]對2009-2011年間接受經外周靜脈置入中心靜脈導管的患者進行回顧性研究，首次證明IBD是導管相關性DVT形成的獨立危險因素。在IBD中使用外周置入中心靜脈導管應被有選擇地使用。因此，謹慎合理的選擇治療藥物對于預防DVT的發(fā)生有重要意義。

2 IBD高凝狀態(tài)的預防及治療

由于IBD患者的血液循環(huán)系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)，DVT的發(fā)生風險也高于正常人群，極大增加IBD患者并發(fā)癥的發(fā)生和死亡風險。炎癥、凝血和血栓形成之間存在著密切的聯(lián)系。一方面炎癥促進高凝狀態(tài)，炎性細胞釋放炎癥因子，刺激內皮細胞產生組織因子，引發(fā)凝血反應。另一方面血栓形成過程中也可引起炎癥反應，炎癥反應開始時即伴隨凝血系統(tǒng)的激活，兩者相互作用，逐級放大，共同參與全身炎癥反應[26]。所以預防及抑制IBD患者血液的高凝狀態(tài)至關重要。低分子肝素除了公認的抗凝血、抗血栓作用，還具有抗炎、免疫調節(jié)的作用，預防和治療IBD患者血液高凝狀態(tài)已經得到國內外臨床工作者的認可。低分子肝素的抗凝機制主要是通過抑制凝血活性因子 Xa(FXa)實現(xiàn)的。低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ結合，導致抗凝血酶Ⅲ的結構改變，從而加快對因子Xa的抑制作用，產生較強抗凝效果。同時，F(xiàn)Xa 是一個能促進炎癥反應的酶，因而低分子肝素亦能通過抗凝途徑特異性阻斷 FXa而起抗炎作用[27]。2014年加拿大胃腸病學會提出IBD患者血栓分險是健康人的3倍，并且血栓的致死率極高，推薦使用低分子肝素對IBD患者進行預防性抗血栓治療[28]。2015年多倫多共識及2017年ECCO第3版歐洲循證共識也提到根據(jù)患者是否存在相關高危因素，使用低分子肝素進行預防性抗凝治療[29-30]?；艏t等[31]對低分子肝素治療UC患者血液高凝狀態(tài)的效果進行研究。結果表明，應用低分子肝素抗凝治療血液處于高凝狀態(tài)的UC患者有較好的療效。洪惠等[32]對血液處于高凝狀態(tài)的UC患者40例給予傳統(tǒng)治療，40例在給予傳統(tǒng)治療的基礎上加用低分子肝素，對比兩組患者的治療效果及血小板計數(shù)和D-二聚體含量。結果顯示，低分子肝素治療UC患者血液高凝狀態(tài)的臨床效果顯著。其他還有一些在低分子肝素基礎上加用中藥，包括復方丹參[33]、紫艾湯[34]、黃芪[35]及清熱涼血方[36]等對于治療UC患者血液高凝狀態(tài)也有一定的作用。

多項研究也表明中藥可以改善IBD患者的高凝狀態(tài)，緩解IBD患者的臨床癥狀，提高治療的有效率。陳戰(zhàn)斌等[37]自擬解毒化瘀中藥聯(lián)合美沙拉嗪能夠顯著抑制UC患者腸道炎性反應,改善患者的高凝狀態(tài),緩解患者臨床癥狀。熊德山、徐幼飛等[38-39]提出丹參酮聯(lián)合美沙拉嗪可抑制UC患者機體炎性反應,降低血液高凝狀態(tài)。付學源等[40]提出芩柏顆粒劑可以有效改善患者血液高凝狀態(tài)。施麗婕等[41]提出化瘀通陽灌腸方與對照組相比可改善UC患者血液的高凝狀態(tài)。

3 結語

IBD是異常免疫介導的腸道慢性及復發(fā)性炎癥，有終身復發(fā)的傾向，常常伴有腸外表現(xiàn)，可涉及血液、骨骼肌肉系統(tǒng)、皮膚、眼、肝膽胰、肺、心臟、泌尿生殖系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等多器官、系統(tǒng),各腸外表現(xiàn)的發(fā)病率、臨床特征及治療不一[42]。血液高凝狀態(tài)是IBD的一種腸外表現(xiàn)。IBD患者最常見的血栓性表現(xiàn)是DVT和肺栓塞,另外還包括腦、肺系統(tǒng)、心臟、門靜脈和腸系靜脈栓塞。這是IBD患者發(fā)病率和死亡率的重要原因,發(fā)病機制至今尚不十分明確，可能是多種因素綜合作用的的結果。與普通人群相比，IBD患者更容易發(fā)生DVT事件,IBD并發(fā)DVT患者的預后差[43-44]。因此，我們每個臨床醫(yī)生都應做好對IBD患者凝血狀態(tài)的監(jiān)測，重視IBD患者血液的高凝狀態(tài)，早期快速診斷及干預DVT，對于改善IBD患者預后及降低病死率有著十分重要的意義。目前預防及治療IBD患者血液高凝狀態(tài)的藥物有限，安全性與有效性仍需要經過長期的研究得以證實，隨著醫(yī)藥技術的快速發(fā)展，相信在不久的將來，會有更多、更有效、更安全的藥物為IBD患者帶來福音[45]。

參考文獻：

[1] Algahtani FH, Farag YM, Aljebreen AM, et al. Thromboembolic events in patients with inflammatory bowel disease[J]. Saudi J Gastroenterol, 2016,22(6):423-427.

[2] Koutroubakis IE. Role of thrombotic vascular risk factors in in fl ammatory bowel disease[J]. Dig Dis, 2000,18(3):161-167.

[3] 張俊, 王朋川, 李貴軻, 等. 潰瘍性結腸炎腸黏膜屏障損傷機制的研究進展[J].廣州化工,2017,45(8):28-30.

[4] Desai RJ, Gagne JJ, Lii J, et al. Comparative risk of incident venous thromboembolism in patients with inflammatory bowel disease initiating tumour necrosis factor-α inhibitors or nonbiologic agents: a cohort study[J].CMAJ,2017,189(47):E1438-E1447.

[5] Yuhara H, Steinmaus C, Corley D, et al. Meta-analysis: the risk of venous thromboembolism in patients with in fl ammatory bowel disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013,37(10):953-962.

[6] Sarlos P, Szemes K, Hegyi P, et al. Steroid but not biological therapy elevates the risk of venous thromboembolic events in in fl ammatory bowel disease. A meta-analysis[J]. J Crohns Colitis,2018,12(4):489-498.

[7] Chung WS, Lin CL, Hsu WH, et al. In fl ammatory bowel disease increases the risks of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in the hospitalized patients: a nationwide cohort study[J]. Thromb Res, 2015,135(3):492-496.

[8] Carmona MA, Jaume AF, Ramírez RJ. Cerebral thrombosis and vasculitis: an uncommon complication of ulcerative colitis[J]. Bol Asoc Med P R, 2000,92(1-3):9-11.

[9] Stadnicki A. Involvement of coagulation and hemostasis in inflammatory bowel diseases[J]. Curr Vasc Pharmacol,2012,10(5):659-669.

[10] Wu P, Jia F, Zhang B, et al. Risk of cardiovascular disease in inflammatory bowel disease[J]. Exp Ther Med, 2017,13(2):395-400.

[11] Evstatiev R. [Iron deficiency, thrombocytosis and thromboembolism][J]. Wien Med Wochenschr, 2016,166(13-14):437-446.

[12] Di SA, Santilli F, Guerci M, et al. Oxidative stress and thromboxane-dependent platelet activation in in fl ammatory bowel disease: effects of anti-TNF-α treatment [J]. Thromb Haemost,2016, 116(3): 486- 495.

[13] Papa A, Danese S, Piccirillo N, et al. Thrombopoietin serum levels in patients with inflammatory bowel disease with and without previous thromboembolic events[J]. Hepatogastroenterology,2003,50(49):132-135.

[14] Voudoukis E, Karmiris K, Koutroubakis IE. Multipotent role of platelets in in fl ammatory bowel diseases: a clinical approach[J].World J Gastroenterol, 2014,20(12):3180-3190.

[15] Martin J, Nair V, Edgecombe A. Fatal coronary sinus thrombosis due to hypercoagulability in Crohn’s disease[J]. Cardiovasc Pathol, 2017,26:1-3.

[16] Zezos P, Papaioannou G, Nikolaidis N, et al. Elevated markers of thrombin generation and fibrinolysis in patients with active and quiescent ulcerative colitis[J]. Med Sci Monit,2009,15(11):CR563-572.

[17] Kohoutova D, Pecka M, Cihak M, et al. Prevalence of hypercoagulable disorders in inflammatory bowel disease[J].Scand J Gastroenterol, 2014,49(3):287-294.

[18] Koutroubakis IE. The relationship between coagulation state and inflammatory bowel disease: current understanding and clinical implications[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2015,11(4):479-488.

[19] Banait VS, Sandeep MS, Shetty S, et al. Hypercoagulable state in idiopathic ulcerative colitis: role of hyperhomocysteinemia and hyperfibrinogenemia[J]. Indian J Gastroenterol, 2008,27(3):94-98.

[20] Papa A, De Stefano V, Gasbarrini A, et al. Prevalence of factor V Leiden and the G20210A prothrombin-gene mutation in inflammatory bowel disease[J]. Blood Coagul Fibrinolysis,2000,11(5):499-503.

[21] Papa A, De Stefano V, Danese S, et al. Hyperhomocysteinemia and prevalence of polymorphisms of homocysteine metabolismrelated enzymes in patients with in fl ammatory bowel disease[J].AmJ Gastroenterol, 2001,96(9):2677-2682.

[22] Cho YH, Chae MK, Cha JM, et al. Cerebral venous thrombosis in a patient with Crohn’s disease[J]. Intest Res, 2016,14(1):96-101.

[23] Kwon Y, Koene RJ, Cho Y. A case of cerebral venous sinus thrombosis associated with Crohn’s disease: dilemma in management[J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2016,4(2):154-157.

[24] Bollen L, Vande CN, Ballet V, et al. Thromboembolism as an important complication of inflammatory bowel disease[J].Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016,28(1):1-7.in patients with inflammatory bowel disease[J]. Saudi J Gastroenterol,2016,22(6):423-427.

[25] Bhakta A, Tafen M, Ahmed M, et al. Risk of catheter-associated deep venous thrombosis in inflammatory bowel disease[J]. Dis Colon Rectum, 2014,57(12):1379-1383.

[26] 羅俊永, 崔慧斐. 低分子肝素的抗炎作用及機制[J].生命的化學,2008,28(06):727-730.

[27] 耿平, 李愛君, 張雪偉, 等. 血液高凝肺癌患者應用低分子肝素后凝血功能的變化情況[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2018,(02):212-215.

[28] Jacobs C, Graham ID, Makarski J, et al. Clinical practice guidelines and consensus statements in oncology--an assessment of their methodological quality[J]. PLoS One,2014,9(10):e110469.

[29] Bressler B, Marshall JK, Bernstein CN, et al. Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis: the Toronto consensus[J]. Gastroenterology,2015,148(5):1035-1058.e3.

[30] Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, et al. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management[J]. J Crohns Colitis, 2017,11(7):769-784.

[31] 霍紅, 李艷梅, 王燦, 等. 低分子肝素治療潰瘍性結腸炎高凝狀態(tài)的效果[J].廣東醫(yī)學,2014,35(14):2209-2210.

[32] 洪惠. 低分子肝素治療潰瘍性結腸炎高凝狀態(tài)臨床效果初評[J].中國實用醫(yī)藥,2015,10(32):71-73.

[33] 霍紅, 夏永利, 吳貴愷, 等. 紫艾湯聯(lián)合低分子肝素輔助治療潰瘍性結腸炎高凝狀態(tài)的臨床效果[J].中華中醫(yī)藥學刊,2016,34(06):1462-1464.

[34] 劉得水, 董海影, 張曉杰. 低分子肝素聯(lián)合清熱涼血方保留灌腸治療慢性非特異性潰瘍結腸炎[J].中國實驗方劑學雜志,2011,17(09):251-252.

[35] 趙濤, 陳義. 復方丹參加低分子肝素治療潰瘍性結腸炎18例[J].人民軍醫(yī),2002,(11):650-651.

[36] 言紅健, 崔克勤, 程勇. 低分子肝素聯(lián)合黃芪治療難治性潰瘍性結腸炎[J].世界華人消化雜志,2002,(01):110-111.

[37] 陳戰(zhàn)斌, 楊曉蓓, 王環(huán). 解毒化瘀中藥聯(lián)合西藥治療潰瘍性結腸炎療效及對炎性反應及高凝狀態(tài)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2016,25(17):1851-1854.

[38] 熊德山, 王用兵. 美沙拉嗪聯(lián)合丹參酮對潰瘍性結腸炎患者炎性因子及高凝狀態(tài)的影響[J].海南醫(yī)學院學報,2016,22(22):2718-2720.

[39] 徐幼飛. 丹參酮膠囊聯(lián)合美沙拉嗪對活動期潰瘍性結腸炎患者高凝狀態(tài)的影響及其臨床療效分析[J].中國中西醫(yī)結合消化雜志,2015,23(04):245-249.

[40] 付學源, 王真權. 芩柏顆粒劑保留灌腸對濕熱內蘊型潰瘍性結腸炎高凝狀態(tài)的影響[J].陜西中醫(yī)學院學報,2012,35(01):43-47.

[41] 施麗婕, 楊強, 垢敬, 等. 化瘀通陽灌腸方對潰瘍性結腸炎患者高凝狀態(tài)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(08):2155-2157.

[42] 鐘敏兒, 吳斌. 炎癥性腸病外科治療國內外共識與指南主要內容介紹及解讀[J].中國實用外科雜志,2017,37(03):244-247.

[43] DeFilippis EM, Barfield E, Leifer D, et al. Cerebral venous thrombosis in inflammatory bowel disease[J]. J Dig Dis,2015,16(2):104-108.

[44] Kwon Y, Koene RJ, Cho Y. A case of cerebral venous sinus thrombosis associated with Crohn’s disease: dilemma in management[J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2016,4(2):154-157.

[45] 施麗婕, 楊強, 垢敬, 等. 化瘀通陽灌腸方對潰瘍性結腸炎患者高凝狀態(tài)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27(08):2155-2157.