魏曉勇 關(guān)景霞

覺醒型腦卒中(wake-up stroke,WUS)是一類在睡眠醒來時發(fā)現(xiàn)癥狀的急性缺血性腦卒中。因無法獲知準(zhǔn)確發(fā)病時間，常被排除在再灌注治療之外。近年研究表明WUS臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征與非WUS相似，經(jīng)影像學(xué)篩查后給予靜脈溶栓及血管內(nèi)治療，可能使該類患者臨床獲益。本研究就WUS臨床特征、影像學(xué)研究、治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

覺醒型腦卒中(wake-up stroke,WUS)是指入睡前無新發(fā)腦卒中癥狀，醒來時由本人或目擊者發(fā)現(xiàn)癥狀的急性缺血性腦卒中。研究表明WUS占急性缺血性腦卒中14%～28%[1]。急性缺血性腦卒中治療的關(guān)鍵是在時間窗內(nèi)有效恢復(fù)再灌注。WUS由于無法獲知準(zhǔn)確發(fā)病時間，常被排除在基于時間窗的再灌注治療之外。根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)數(shù)據(jù)，大部分覺醒型腦卒中可能在臨近覺醒，甚至是覺醒時發(fā)病。如果能夠通過影像學(xué)方法篩選合適的WUS患者進(jìn)行靜脈內(nèi)溶栓或血管內(nèi)治療，大量此類患者預(yù)后將可能改善。

1 覺醒型腦卒中的危險因素及臨床特征

1.1 危險因素 由于多在晨醒時發(fā)現(xiàn)癥狀，WUS被認(rèn)為與心血管自主神經(jīng)功能的節(jié)律波動有關(guān)。1份納入11816例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，早上6點(diǎn)至正午時間段相較1 d中其它時間段發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險增加55%[2]。推測其可能與交感神經(jīng)活動、腎素-血管緊張素-醛固酮軸、血漿皮質(zhì)醇濃度、血壓和心率變化有關(guān)。Riccio等[3]研究發(fā)現(xiàn)WUS患者較非WUS患者房顫患病率增加超過3倍，認(rèn)為房顫是WUS強(qiáng)烈相關(guān)危險因素。竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)與房顫患者心源性腦卒中關(guān)系密切，而房顫最常在6 AM左右轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，這可能是房顫與WUS相關(guān)的原因[4]。研究表明阻塞型睡眠呼吸暫停也可能與WUS相關(guān)。Kim等[5]發(fā)現(xiàn)在卒中單元內(nèi)的WUS患者睡眠呼吸暫停相關(guān)低血氧事件發(fā)生率較非WUS高3倍。睡眠呼吸暫停所致低血氧和二氧化碳蓄積，不僅使心血管危險因素惡化，還直接影響腦血流灌注。磁共振動脈自旋標(biāo)記灌注(arterial spin labeling，ASL)研究也證實(shí)，阻塞型睡眠呼吸暫?；颊呔植磕X血流異常減少[6]。此外，糖尿病、久坐生活方式、卵圓孔未閉、不寧腿綜合征也可能與WUS的發(fā)生相關(guān)[7-8]。目前認(rèn)為WUS是生理節(jié)律與各種血管并存病和危險因素共同作用的結(jié)果，這些危險因素可能增加了睡眠期間血液凝聚性而降低了血凝塊清除能力。

1.2 臨床特征 Tsai等[1]回顧以往研究發(fā)現(xiàn)，WUS可能具有高齡、女性易感、冬季易發(fā)、發(fā)病更嚴(yán)重等特點(diǎn)，腔隙性腦梗死可能在WUS中所占比例稍高，而嚴(yán)重前循環(huán)梗死亞型所占比例可能稍低，但這些臨床特征均來自小樣本研究，未獲得廣泛證實(shí)。與之相反，1份納入676例患者的研究比較WUS與非WUS發(fā)現(xiàn)，2組發(fā)病年齡、性別、基線NIHSS評分、TOAST分型及OCSP分型無顯著差異[9]。

1份加拿大單中心研究在2014年回顧性分析了3890例腦卒中患者，其中包括816例WUS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是發(fā)病時嚴(yán)重程度、住院病死率，還是6個月功能狀態(tài)，WUS與非WUS比較均無顯著差異[10]。Moradiya等[11]通過一項(xiàng)國際多中心卒中研究也發(fā)現(xiàn)，WUS和非WUS 14 d病死率及6個月不良結(jié)局(死亡或功能依賴)比例無顯著性差異。根據(jù)目前所能獲得的資料，雖然不同研究所得到的WUS臨床特征多有矛盾之處，但無論是臨床發(fā)病嚴(yán)重程度，還是腦卒中發(fā)展和預(yù)后，WUS與非WUS都趨于相似。由于臨床實(shí)踐中更少的WUS患者接受急性腦卒中治療，因而如果能夠接受再灌注治療，WUS可能具有相對更好的預(yù)后。

2 影像學(xué)研究

近年來許多研究對WUS與非WUS早期影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了對比。Huisa等[12]比較了WUS和非WUS早期CT影像學(xué)表現(xiàn)，認(rèn)為在發(fā)現(xiàn)癥狀4 h內(nèi)2組ASPECTS評分絕對值相差不到1(9.0±1.9vs9.8±1.8)，ASPECTS>7分比例無顯著性差異(P=0.35)。Silva等[9]比較了WUS和非WUS患者CTP影像學(xué)表現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)癥狀12 h內(nèi)2組灌注不匹配(CBF:CBV≥125%)比例無顯著性差異。

磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)在腦卒中發(fā)生數(shù)分鐘后即可探測缺血腦組織，具有高度靈敏性和特異性。將磁共振灌注加權(quán)成像(perfusion-weighted imaging，PWI)與DWI比較可以估計(jì)缺血半暗帶。Fink等[13]回顧性研究了100例WUS和264例非WUS患者的MRI影像學(xué)表現(xiàn)，在發(fā)現(xiàn)癥狀3 h內(nèi)2組PWI-DWI不匹配(PWI∶DWI>120%)比例無顯著性差異(P=0.4)。

PWI檢查需要靜脈注射造影劑，成像及后處理時間較長，臨床應(yīng)用受到限制。液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)影像學(xué)表現(xiàn)6 h內(nèi)凈水吸收量呈連續(xù)線性下降，在腦卒中最初幾小時內(nèi)DWI- FLAIR不匹配可以估測梗死時間。DWI-FLAIR不匹配的定義是梗死核心彌散受限，而無FLAIR高信號出現(xiàn)[1]。Thomalla等[14]發(fā)現(xiàn)DWI-FLAIR不匹配對發(fā)病4.5 h內(nèi)腦卒中時間估測的特異性是78%，敏感性是62%。需要注意的是，DWI-FLAIR不匹配表現(xiàn)不僅與腦卒中發(fā)病時間相關(guān)，還與腦缺血容積、年齡及磁化強(qiáng)度有關(guān)[1]。大面積腦梗死時(超過血管供血區(qū)50%DWI高信號)可能在發(fā)病3 h超急性期內(nèi)即出現(xiàn)FLAIR信號改變，可表現(xiàn)為皮層淺表區(qū)域較弱T2flair信號改變。此外，運(yùn)動偽影及鄰近梗死區(qū)域的慢性血管病高FLAIR也可能影響影像學(xué)表現(xiàn)的判讀。

3 治療進(jìn)展

WUS與非WUS相似的多模影像不匹配表現(xiàn)，提示其可能同樣存在適合再灌注治療的缺血半暗帶。有調(diào)查顯示全球多個中心70%腦卒中專家推薦對覺醒型腦卒中患者實(shí)施再灌注治療[15]。

3.1 靜脈溶栓治療 Barreto等人[16]在2009年發(fā)布了使用非增強(qiáng)CT(<1/3 MCA低密度)篩選WUS，進(jìn)行靜脈標(biāo)準(zhǔn)劑量r-tPA(0.9 mg/kg)溶栓治療的回顧性研究，校正基線NIHSS評分后WUS治療組3個月mRS 0～2分比例明顯優(yōu)于WUS非治療組(OR=9.2;95% CI=1.9～45;P=0.006)，而與非WUS發(fā)病3 h內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)劑量靜脈r-tPA治療組無顯著性差異，他們隨后進(jìn)行的多中心、前瞻性研究也證實(shí)，對發(fā)現(xiàn)癥狀≤3 h，CT低密度<1/3 MCA的WUS患者使用靜脈標(biāo)準(zhǔn)劑量r-tPA溶栓治療的安全性和有效性(3個月mRS 0～1分，52.6%)[17]。Bal等[18]在2014年回顧性研究了WUS靜脈溶栓治療，對ASPECTS>7分WUS患者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量r-tPA靜脈溶栓治療，結(jié)果沒有癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生，3個月良好結(jié)局(mRS 0～2分)比例與保守治療組比較無顯著差異(P=0.806)。ASPECTS評分大于7分意味著可能存在較大范圍的缺血半暗帶，盡管這些患者無論是否接受r-tPA治療，都可能會有相對更好的臨床結(jié)局，但這些患者接受r-tPA靜脈溶栓治療沒有增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險。一項(xiàng)韓國研究證實(shí)，對滿足PWI-DWI不匹配，無明顯FLAIR高信號的未知發(fā)病時間腦卒中患者進(jìn)行靜脈內(nèi)溶栓是安全的，與已知發(fā)病時間溶栓治療組相比，3個月良好結(jié)局(mRS 0～2分)比例無顯著性差異[19]。

3.2 血管內(nèi)治療 根據(jù)2015AHA/ASA急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)治療指南，符合靜脈溶栓指征的急性缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受r-tPA靜脈溶栓(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))；由頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞引起，滿足NIHSS評分≥6分，且ASPECTS評分≥6分者，應(yīng)在發(fā)病后6 h內(nèi)開始血管內(nèi)治療(股動脈穿刺)(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))。HERMES實(shí)驗(yàn)(Multiple Endovascular Stroke Trials)認(rèn)為當(dāng)再灌注恢復(fù)時間>7.3 h，血管內(nèi)治療無明顯獲益。由于不同患者血管基礎(chǔ)病變、側(cè)支循環(huán)、血流儲備及缺血耐受性不同，單純依靠時間無法準(zhǔn)確判斷患者缺血部位的病理生理狀況。大血管閉塞后缺血半暗帶中不可逆性梗死范圍的擴(kuò)大速度具有個體差異。良好側(cè)支循環(huán)可以使更多可逆性損害腦組織存活更長時間。

Stampfl等[20]回顧性分析了19例使用可回收支架進(jìn)行血管內(nèi)治療的前循環(huán)動脈閉塞型WUS，血管良好再通率(TICI≥2b)為52.6%，7例(36.8%)住院期間因梗死面積擴(kuò)大死亡。該研究患者高病死率可能與血管再通成功率較低有關(guān)，提示大血管閉塞型WUS治療仍然強(qiáng)調(diào)高質(zhì)量再灌注。目前主要使用可回收支架或抽吸導(dǎo)管進(jìn)行血管內(nèi)取栓治療，通過多種血管再通方法快速高質(zhì)量恢復(fù)血流灌注是治療的關(guān)鍵。進(jìn)一步擴(kuò)展介入時間窗將使受限于靜脈溶栓治療時間窗的WUS患者受益。Jovin等[21]使用Solitaire支架治療發(fā)病8 h內(nèi)的前循環(huán)大動脈閉塞患者，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，血管內(nèi)治療組90 d功能恢復(fù)更好(mRS 0～2分，43.7%vs28.2%)。Mokin等[22]使用CTP篩選WUS實(shí)施可回收支架治療，取得較高血管再通率(69%，TICI 2B-3)，3個月良好結(jié)局(mRS 0～2分)比例達(dá)48%。有研究認(rèn)為使用ASPECTS≥6分篩選前循環(huán)大血管閉塞型(ICA,M1 or M2)WUS進(jìn)行血管內(nèi)治療，具有較低臨床惡化風(fēng)險,不增加圍手術(shù)期病死率，相對于低ASPECTS(6～8分)評分患者，高ASPECTS(9～10分)評分患者NIHSS評分下降更明顯[23]。

3.3 高齡患者的治療 Pieroni等[24]報道了1例92歲高齡患者服用達(dá)比加群酯，有房顫病史的WUS接受靜脈r-tPA溶栓并取得成功。認(rèn)為高NIHSS評分對應(yīng)小梗死灶可能意味著大的缺血半暗帶，是該例高齡患者治療成功的關(guān)鍵。Kuntze Soderqvist等[25]回顧性研究了192例前循環(huán)閉塞的腦卒中患者血管內(nèi)治療，其中包括高齡患者及WUS患者，認(rèn)為發(fā)病年齡與功能結(jié)局顯著相關(guān)，高齡患者血管內(nèi)治療獲益相對較少。相對于低齡患者，應(yīng)篩選核心梗死面積更小的高齡患者接受血管內(nèi)治療。

3.4 超時間窗再灌注治療 為了明確對發(fā)病時間>6 h的急性缺血性腦卒中患者，實(shí)施靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的風(fēng)險和獲益，國際上開展了一些設(shè)計(jì)良好的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究。DEFFUSE 3研究選擇距最后確定正常時間(Time interval from last seen well, TLSW)6～16 h，影像證實(shí)ICA或MCA-M1閉塞的腦卒中患者進(jìn)行血管內(nèi)治療。DWAN實(shí)驗(yàn)使用自動軟件(RAPID)評估缺血核心體積，并根據(jù)年齡、基線NIHSS評分，篩選TLSW6～24 h的前循環(huán)大動脈閉塞患者，進(jìn)行血管內(nèi)機(jī)械取栓[26]。兩份研究均納入了覺醒型腦卒中患者并獲得陽性結(jié)果。WAKE-UP實(shí)驗(yàn)將評估，使用DWI-FLAIR不匹配篩選WUS患者，進(jìn)行靜脈溶栓及血管內(nèi)治療的安全性和療效。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以為WUS治療提供更多依據(jù)，從而指導(dǎo)WUS的影像篩選及再灌注治療。

4 小 結(jié)

WUS是常見的急性缺血性腦卒中，其臨床和影像學(xué)表現(xiàn)與非WUS相似，多數(shù) WUS患者可能是臨近覺醒甚至是覺醒時發(fā)病。一些小樣本、回顧性研究已經(jīng)證實(shí)，運(yùn)用影像學(xué)技術(shù)篩查存在大缺血半暗帶的WUS患者進(jìn)行高質(zhì)量再灌注治療是安全和有效的，但目前尚無統(tǒng)一公認(rèn)的影像學(xué)篩選標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范。隨著更多大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果出爐，WUS的篩選及再灌注治療將可能實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，從而使此類患者更多獲益。

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