童媛媛，劉晉萍

內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細胞組成的一個體內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)緊密聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機體的各種功能活動，維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的激素調(diào)節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、生殖和免疫等過程。體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）是一種非生理循環(huán)，異物接觸、缺血、低溫、手術(shù)創(chuàng)傷等因素影響，使機體的激素分泌產(chǎn)生一系列變化。研究CPB期間這些激素濃度的變化規(guī)律，可為使用人工合成激素的必要性及劑量提供理論依據(jù)，指導臨床更好的調(diào)節(jié)機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，提高圍術(shù)期對患兒的管理，達到更好的預后。與成人相比，小兒尤其是嬰幼兒代謝系統(tǒng)的不成熟，很多腺體仍處于生長發(fā)育階段，單一根據(jù)成人的研究結(jié)果來指導小兒是不安全合理的。

1 應激類激素

CPB是一種非生理的過程，CPB期間機體創(chuàng)傷反應增強、炎癥系統(tǒng)被激活、循環(huán)管道對機體產(chǎn)生影響，首先激發(fā)機體應激反應，心臟病手術(shù)應激反應的大小變化多端，受患者的年齡、低溫的程度、CPB時間與深低溫停循環(huán)、麻醉方式的影響。

1.1 兒茶酚胺類激素 包括腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺，應激反應中，前兩者發(fā)揮主要作用，提高機體的警覺，減少應激產(chǎn)生的傷害。使心肌收縮力加強、興奮性增高，傳導加速，心輸出量增多。

CPB手術(shù)期間腎上腺素、去甲腎上腺素顯著增高［1］。Yamashita測定了9名心臟病CPB患兒的血漿腎上腺與去甲腎上腺素濃度，與成人組相比較，嬰幼兒組兒茶酚胺類激素增高更顯著［2］。Sun等研究得出心臟手術(shù)中兒茶酚胺的分泌呈年齡相關(guān)性，年齡越小的小兒血清兒茶酚胺類水平越高，原因可能是：代謝系統(tǒng)的不成熟或重新攝取或兩者同時存在導致在恢復血流灌注后血中兒茶酚胺迅速增高［3］。Firmin發(fā)現(xiàn)CPB降溫期間，雖然有血液稀釋、低血壓及非搏動性灌注等對機體而言的極強刺激因素存在，但由于低溫對交感-腎上腺系統(tǒng)的抑制，使兒茶酚胺沒有過于升高；而在CPB復溫階段，隨溫度不斷升高，交感神經(jīng)活性逐步恢復，機體應激反應較降溫期及低溫期明顯增強，血漿兒茶酚胺水平大輻增高［4］。Mori等研究發(fā)現(xiàn)搏動組中去甲腎上腺素的升高受到抑制，搏動性灌注會抑制機體的兒茶酚胺類應激反應［5］。Naguib等前瞻性隨機雙盲研究，研究麻醉方式對應激反應的影響，在此項隊列研究中，低芬太尼組（10 mg／kg）有最強烈的應激反應、更多的不良凝血事件和液體輸入，高芬太尼組（25 mg／kg）可降低應激反應的程度［6］。

1.2 皮質(zhì)醇

1.2.1 CPB中分泌變化 機體突然受到強烈刺激時，通過下丘腦引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素大量分泌，可直接作用于心肌組織，增加心排出量，可使血容量維持正常，加強兒茶酚胺的縮血管作用，并增加腎素一血管緊張素Ⅱ的生成，因而有維持正常心血管功能和血壓的作用。CPB開始前機體內(nèi)就有皮質(zhì)醇水平的增高，CPB期間因為低溫和血液稀釋作用減少了內(nèi)分泌腺體的血流且由于氧合器導致的激素變性，皮質(zhì)醇濃度沒有變化，在復溫和恢復自主血流時，皮質(zhì)醇濃度再次增高［7］。是否采用搏動性灌注對皮質(zhì)醇的分泌不產(chǎn)生影響［8］，與 CPB 及深低溫停循環(huán)時間也無關(guān)［9］。

1.2.2 治療爭議目前常在CPB圍術(shù)期使用人工合成類固醇激素，但往往造成嚴重的消化道出血等副作用，尤其是嬰幼兒，有時甚至危及生命。許多兒童先天性心臟手術(shù)接受圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素治療，其目的是減少術(shù)后炎癥和CPB后毛細血管滲漏綜合征。在新生兒、嬰幼兒、小兒的圍術(shù)期管理中，皮質(zhì)醇的應用方法和效果也不盡相同。Graham等人進行的一項前瞻性研究中，將實驗組36例新生兒采用雙倍劑量分別于術(shù)前8 h和術(shù)中給藥［10］；32例新生兒僅術(shù)中使用，每次使用劑量均為30 mg／kg。結(jié)果實驗組術(shù)前促炎細胞因子水平降低，抗炎細胞因子水平增高，但效果并不能持續(xù)至術(shù)后，雙倍劑量不能改善患兒的術(shù)后炎癥標記物的表達。已有的三項關(guān)于嬰幼兒的研究提示，先天性心臟病手術(shù)后補充糖皮質(zhì)激素可能有益，即可以減輕低心排出量綜合征、機體的炎癥反應、減少左室短軸縮短率、正性肌力藥物評分及液體的需求、改善氧合及插管時間［11-13］。Mukhtar等人證實手術(shù)期間使用地塞米松，會降低心率及平均動脈壓及應激反應的標志激素，皮質(zhì)醇、兒茶酚胺類、血糖，提示術(shù)中使用地塞米松會降低外科手術(shù)和CPB之后的血流動力學和神經(jīng)內(nèi)分泌反應［14］。然而Pasquali等人在一項多中心回顧性研究中再次提出，并未在使用皮質(zhì)醇的患者中發(fā)現(xiàn)益處，且很有可能與增加的發(fā)病率有關(guān)，尤其是在低風險的患兒［15］。目前對于皮質(zhì)醇在圍術(shù)期的應用及劑量還存在爭議，需要更進一步完善相關(guān)研究以指導臨床。

2 主要血糖調(diào)節(jié)激素

由于胰島素的抵抗、升糖激素（胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺類激素、生長激素等）的分泌增加及強烈的應激反應等因素的存在，患兒會出現(xiàn)顯著的血糖增高。Kucera等研究發(fā)現(xiàn)低溫循環(huán)期間會出現(xiàn)顯著的高血糖，并一直持續(xù)到手術(shù)結(jié)束，甚至是術(shù)后1 h，血糖水平在術(shù)后17 h恢復至正常［16］。Floh等人回顧分析了平均年齡在2.7歲、平均體重是12.6 kg的299名患兒，其中85%發(fā)生高血糖，CPB后6 h比例達到最高［17］。高血糖會帶來全身各器官系統(tǒng)的損害，與成人不同的是，在先天性心臟病患兒中，糖尿病患者顯著低于成年人，兒童糖原儲備能力弱，糖異生酶缺乏，加上手術(shù)禁食、疾病等影響，高血糖或低血糖都會發(fā)生，兩種情況均會導致患兒不良的臨床結(jié)局。

2.1 胰島素

2.1.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗指胰島素在促進組織細胞攝取和利用葡萄糖時，需要超常量的胰島素才能引起正常量反應的一種狀態(tài)。Floh等人做的一項單中心回顧性研究中，患兒手術(shù)后血漿胰島素水平增高，但胰島素／血糖比值降低，提示血糖的增高可能與胰島素抵抗有關(guān)。炎性介質(zhì)如白介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子α會單獨或者協(xié)同作用導致胰島素抵抗，通過抑制胰島素的信號傳導機制，降低胰島素的敏感性并促進游離脂肪酸的形成［17］。脂連蛋白是脂肪細胞分泌的生理活性物質(zhì)，能激活、提升人體對胰島素的敏感性，減輕炎癥的作用，在CPB期間脂連蛋白顯著下降，脂連蛋白下降與炎癥及胰島素抵抗標志物成明顯的負相關(guān)［18］。

2.1.2 高血糖治療爭議及進展 Vlasselaers團隊首先對CPB患者采用嚴格的血糖控制，結(jié)果死亡率降低了3.1%，可能與減少了致死性的神經(jīng)系統(tǒng)和肺臟損壞，或者與降低炎癥有關(guān)；在小兒患者采用嚴格的血糖控制可能會降低繼發(fā)器官的非恢復性損傷及重要器官的缺血再灌注損傷；于此同時所有患者中有四分之一發(fā)生了低血糖反應，導致患兒遠期神經(jīng)系統(tǒng)的損害［19］。但是在一項多中心隨機對照研究中納入了1 369例重癥患兒，694人采用嚴格的血糖控制，675人行傳統(tǒng)的血糖治療。在嚴格血糖控制組嚴重低血糖發(fā)生率更高（7.5%vs 1.5%， P ＜0.0001），嚴格的血糖控制不會導致主要的不良事件，但低血糖事件發(fā)生率會增加，低血糖事件會增加遠期神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥及死亡率，提出傳統(tǒng)的控制血糖的技術(shù)是有效的，不需要施行嚴格的血糖控制［20］。De Betue等人認為既然胰島素使用與否難以平衡，于是嘗試對患兒輸入低于臨床實踐中標準的葡萄糖濃度，患兒分成兩組，一組接受4 h低糖［2.5 mg／（kg·min）］另一組輸入標準糖［5.0 mg／（kg·min）］，結(jié)果減少輸葡萄糖會降低術(shù)后高血糖的發(fā)生，但不會導致低血糖或蛋白質(zhì)代謝會促進肝糖原的酵解，提議減少在術(shù)中輸葡萄糖，從而減少對胰島素的使用及術(shù)后高血糖血癥的發(fā)生［21］。另有研究提出CPB之后會出現(xiàn)代謝解偶聯(lián)，即同時存在高血糖血癥與高乳酸血癥，患者分為使用胰島素的治療組和未使用胰島素的治療組，胰島素治療組高血糖持續(xù)時間短，但是兩組高乳酸血癥轉(zhuǎn)歸時間、輔助通氣時間、住院時間、再入院與再手術(shù)比例都沒有顯著差異，提示CPB之后高血糖解偶聯(lián)的高乳酸血癥不需要特殊的治療，可以自發(fā)痊愈［22］。目前的研究結(jié)果提示，輕度高血糖可能對患兒預后有利，在不同年齡組兒童中會有不同的標準，需要更深入的研究并制定指南。

2.2 胰高血糖素 胰高血糖素是一種由胰臟胰島α-細胞分泌的激素，對維持血糖的平衡具有重要的作用。Yao等人對13例患兒進行回顧性觀察性研究得出CPB期間胰高血糖素沒有變化［23］，Lichtenberg對9名體重低于10 kg的患兒中觀察再次證實了此結(jié)論［24］。Mori測定搏動性灌注對碳水化合物代謝的影響，總共40例患兒（20例搏動組、20例非搏動組），兩組間胰高血糖素無顯著差異［5］。

3 水鹽調(diào)節(jié)激素

3.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS） RAAS是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和腎上腺等組織中，共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)。CPB會導致RAAS的激活，CPB期間激活RAAS的因素有平均動脈壓降低、失血、主動脈阻斷、心房排空，以及器官血流重新分布、交感腎上腺系統(tǒng)興奮和兒茶酚胺分泌增多等，這些均使腎血管收縮、腎灌注壓和腎血流量降低，刺激入球小動脈壓力感受器或腎神經(jīng)，促使腎素釋放而激活RAAS。Bourgeois等發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒術(shù)前腎素活性正常，術(shù)中顯著升高，術(shù)后12 d仍會有顯著的增高，6～8周才恢復正常［25］。下丘腦-腎上腺系統(tǒng)的活性及RAAS的活性在復溫階段達到最高峰，隨后逐漸降低。深低溫CPB比常溫CPB對神經(jīng)激素調(diào)節(jié)的影響更顯著，可能是由于大血管的血流驟停對外周代謝產(chǎn)生的影響［26］。

3.2 抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH） 又稱血管升壓素，由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)細胞分泌。其主要作用是提高遠曲小管和集合管對水的通透性，促進水的吸收，是尿液濃縮和稀釋的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)激素。外科手術(shù)中，低血壓、疼痛、外科刺激、血漿滲透壓降低和缺氧等使ADH的釋放增加，CPB開始一過性的血容量降低和左心引流使左房減壓容量減少這兩種因素也可能是導致ADH升高的原因，最重要的影響ADH水平的原因是CPB中兒茶酚胺分泌量的增加，ADH及兒茶酚胺互相加強其血管收縮作用，導致重度血管收縮。Mastropietro等研究中小兒術(shù)前ADH濃度為1～7 ng／L，與水合、滲透壓及鎮(zhèn)靜狀態(tài)有關(guān)，CPB之前平均濃度為4.6 ng／L［27］，CPB 期間 ADH 水平升高 7.3 倍［28］，ADH在CPB結(jié)束后一直保持較高水平，術(shù)后48 h才逐漸恢復至正常水平［29］。在一些心臟病患兒中，ADH基線水平低下，在CPB之后不受血流動力學和血漿滲透壓影響，保持低水平，ADH的變化并不能用血流動力學或滲透壓的改變來解釋，患兒存在的個體異質(zhì)性，導致ADH相對不足，并不會導致術(shù)后低血壓或血流不穩(wěn)定事件發(fā)生率的增加，但可作為外源性補充ADH最佳目標人群［27］。

3.3 鈉尿肽系統(tǒng) 鈉尿肽具有強大的排鈉、利尿、擴張血管、降血壓、抑制RAAS及交感神經(jīng)興奮性的活性以及參與免疫反應等作用，成員有心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide， ANP）、腦鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C型鈉尿肽和 D型鈉尿肽，最重要的是ANP，心臟手術(shù)CPB過程中，麻醉、應激反應、心房的牽拉刺激、機械損傷均會對鈉尿肽系統(tǒng)的分泌產(chǎn)生影響。心臟手術(shù)嬰兒在CPB期間和之后ANP濃度顯著增加，ANP的釋放是一個適當?shù)谋３謾C體穩(wěn)態(tài)的反應，術(shù)后早期損傷釋放增加對機體有重要保護作用［30］，術(shù)后ANP濃度增加，但鈉尿肽系統(tǒng)的生理活性降低，可能與CPB期間低溫，心臟無血液循環(huán)或者基礎病有關(guān)［31-32］。溫度對ANP分泌會產(chǎn)生影響，與常溫CPB相比，低溫及缺血再灌注時升高更加顯著［33］。BNP的變化與CPB時間有關(guān)，外科手術(shù)對心肌功能與心肌壁壓力的影響導致 BNP 增加［34］。

4 生長發(fā)育相關(guān)激素

4.1 甲狀腺素-甲狀旁腺素

4.1.1 甲狀腺素 由甲狀腺分泌，受下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)，促進機體的生長發(fā)育并影響代謝反應。甲狀腺產(chǎn)生3種不同的激素：T4、T3和RT3，T3的功效是T4的3～5倍，RT3沒有生物學效應。T3主要是由T4在肝臟和腎臟中脫碘產(chǎn)生，僅10%～20%由甲狀腺分泌，T4的脫碘作用有嚴格的激素和代謝調(diào)節(jié)。①變化規(guī)律：應激反應在促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌并未增加的情況下減少了T4向T3的轉(zhuǎn)換，并增加了RT3的合成，這種反應被稱為是甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征。嬰幼兒有別于成人，除有T3下降外，T4亦有下降，故可稱為低T3、T4綜合征。成人一般術(shù)后5 d恢復到術(shù)前正常水平，而在嬰幼兒T3、T4、FT3、FT4和TSH術(shù)后5 d仍明顯低于術(shù)前正常水平，在嬰幼兒甲狀腺功能抑制更加嚴重，持續(xù)時間長，恢復慢。CPB期間甲狀腺激素異常的影響因素主要為以下原因：血液稀釋、藥物、低溫和增高的炎性介質(zhì)濃度。患兒心臟手術(shù)越復雜并因此有更長的灌注時間，術(shù)后甲狀腺激素水平就越低［35］。Babazadeh等一項基于132例年齡小于15歲的患兒的研究，分析了2010年1月至11月在伊朗Rajaie中心施行開胸心臟手術(shù)的患兒，甲狀腺激素水平的降低與正性肌力藥物及心臟病的類型有顯著的聯(lián)系［36］。在非搏動性灌注和波動性灌注組中，TSH，總T3、T4，F(xiàn)T3、FT4水平都較手術(shù)前顯著降低，CPB期間和之后血漿的甲狀腺激素濃度會顯著降低，但是較于非搏動性灌注來說搏動性灌注可能有一個保護性的作用，因其可能減少炎性細胞因子的活動性［37］。②甲狀腺功能正常性病態(tài)綜合征治療：動物實驗及臨床研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血及CPB后給予小劑量T3可增加心肌收縮力，增加心輸出量，降低體循環(huán)及肺循環(huán)阻力，并且不明顯增加心肌耗氧量，從而改善低心排出量綜合征，有助于患者度過術(shù)后危險期。TRICC研究針對小于兩歲的小兒的研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后常規(guī)補充T3并不能使常規(guī)患兒獲益，但在高危組中可能有預防作用［38］。

4.1.2 甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）

PTH由甲狀旁腺主細胞分泌，主要調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝，分泌主要受血漿Ca2+濃度的調(diào)節(jié)。Robertie等研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒都會在體外循環(huán)開始后因管道預充而出現(xiàn)血鈣降低，低血鈣會促進機體產(chǎn)生PTH，在嬰幼兒（小于等于24個月）中上升更高，在小兒中也會有增高，但是沒有嬰幼兒中敏感迅速［39］。CPB期間發(fā)生了明顯的低鈣、低鎂血癥。鈣-鎂-甲狀旁腺反射軸基本正常，但是呈滯后現(xiàn)象，鈣離子的升高，PTH起了很大的作用，但是總鈣濃度的恢復需要更長的時間［40］。

4.2 生長激素 腺垂體細胞分泌的一種肽類激素，主要生理功能是促進神經(jīng)組織以外的所有其他組織生長；促進機體合成代謝和蛋白質(zhì)合成；促進脂肪分解；對胰島素有拮抗；抑制葡萄糖利用而使血糖升高等。Malatinsky觀察了10例行中低溫CPB的患兒，手術(shù)開始后轉(zhuǎn)機，生長激素有輕微的增高，CPB期間，繼續(xù)增高，CPB后復溫期間，顯著增高。在復溫期間激素濃度的升高，可能與復溫后恢復腺體的血液灌注有關(guān)［7］。Bialkowski對33名患兒探討體重和灌注溫度對激素分泌的影響得出生長激素在兩組間CPB期間顯著增高，在2 h內(nèi)會下降至基線水平，之后會有輕微的增高［41］。毛爭春等發(fā)現(xiàn)在心臟手術(shù)后輸入重組生長激素可以減輕術(shù)后疲勞綜合征程度，有助于患兒早日脫離呼吸機，改善患兒營養(yǎng)狀況，較快達到正氮平衡［41］。

4.3 性激素 是一種甾體類激素，通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、糖和脂肪等三大營養(yǎng)物質(zhì)和水、鹽等代謝，為生命活動供給能量，維持代謝的動態(tài)平衡，與生長激素、甲狀腺激素協(xié)同作用促進生長發(fā)育。

Trotter分別測定了18例患兒在不同時期IL-8、IL-10及孕激素水平，所有患兒圍手術(shù)期間三種分子都有顯著地升高，IL-10在女性患兒中升高更加顯著。性激素有免疫調(diào)節(jié)功能，在體外可促進抗炎細胞因子IL-10的作用。在接下來的動物實驗中服用孕激素阻斷因子，可能會幫助說明性別和性激素在CPB中發(fā)揮的炎癥作用［42］。Heckmann前瞻性研究了心臟手術(shù)和非心臟手術(shù)下性激素的不同變化，得出性激素在青春期前的小兒心臟病手術(shù)后的代謝中有重要的作用［43］。實驗模型和臨床研究中提示性腺激素有神經(jīng)保護性質(zhì)，在將來可能用于心臟手術(shù)后治療［44］。在動物危重病例模型中，雌激素可通過線粒體受體阻止細胞凋亡和炎癥反應，阻止氧化應激，穩(wěn)定細胞膜。孕激素也有同樣的降低腦損傷后腦水腫的作用。在心臟手術(shù)中，雌激素會促進肺血管的舒張，減輕低氧等導致的血管收縮作用，可能有降低肺脈高壓的作用［45-46］。

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